针灸治疗癌因性疲乏的系统评价再评价＊

张全怡，田 昊，徐义鹏，何 易，蔡定均，赵征宇

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

癌因性疲乏（Cancer related fatigue，CRF）是一种痛苦的、持续的、主观的，有关躯体、情感和（或）认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，与癌症或癌症治疗有关，并且妨碍日常生活[1]。据流行病学统计，我国中重度CRF 发生率为52.07%[2]。CRF 作为癌症最常见的伴随症状，可出现在癌症的整个患病周期，严重影响患者的身心健康，显著降低患者的生活质量、甚至生存时间[3]。

目前针对CRF 的干预措施有限，我国指南推荐以综合治疗为主，非药物治疗中的活动锻炼及社会心理学干预作为一级证据推荐[1]。而针灸疗法在治疗癌症相关的疼痛、恶心呕吐和疲劳症状方面有明显优势[4]。随着近年来对针灸治疗CRF 关注度的增高，不少研究者已对临床疗效进行了系统评价，但评价质量参差不齐，这可能成为限制针灸疗法在指南中的推荐等级及医生临床应用推广的原因。故笔者期望从报告质量、方法学及证据质量方面全面总结目前针灸治疗CRF的SRs/Mas的主要问题，并运用雷达图达到多元、可视化分析的目的。

1 资料与方法

1.1 资料纳入标准

1.1.1 研究类型

国内外期刊公开发表的针灸治疗CRF 的SRs/MAs。语种仅限中英文。

1.1.2 研究对象

符合癌因性疲乏诊断标准的恶性肿瘤患者（患者年龄、种族、性别、肿瘤类型、分期、病例来源不限）。

1.1.3 干预措施

试验组：单纯针刺、艾灸、针灸联合治疗、针灸联合常规治疗；对照组：常规护理、假针刺、健康教育、对症支持治疗等。

1.1.4 主要结局指标

疲乏程度。

1.2 排除标准

①非MAs/SRs（如文献计量学研究、综述类文章、系统评价计划书等）；②已在其他期刊上重复发表的文献；③无法获取全文的文献；④SRs/Mas 纳入的研究中，试验组的干预措施全部为非针灸疗法；⑤MAs/SRs内纳入非随机对照试验的文献。

1.3 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、维普、万方、Sinomed 以及FEBM 临床决策数据库，检索时限均从建库至2022年2月22日。中英文检索包括自由词和主题词检索，检索词包括“针刺/手针（Acupuncture）、艾灸（Moxibustion）、癌症相关性疲劳/癌因性疲乏（Cancer Related Fatigue）、疲乏/疲劳/乏力/无力（Fatigue/Asthenia/Lassitude）、系统评价/荟萃分析/Meta 分析（Meta Analysis）、系统综述（Systematic Review）”。以PubMed 及CNKI 数据库为例，详细检索策略见附图1。

图1 针刺治疗癌因性疲乏的系统评价文献筛选流程图

1.4 纳入文献的筛选

根据纳入与排除标准，由2 名研究者（张全怡、徐义鹏）分别独立检索、筛选文献，检阅标题、摘要去除不相关的文献后，通读全文，最终确定是否纳入。交叉核对后使用文献管理软件去重。检索及筛选过程中两人意见有分歧时，通过协商解决或通过咨询第三方（赵征宇）协助判断。

1.5 资料提取与评价

2名研究员（张全怡、徐义鹏）用Excel 2016独立对纳入文献进行资料整理。提取内容包括：标题、纳入研究数量、干预措施、结局指标等。资料提取结束后运用PRISMA、AMSTAR 2、GRADE 工具对纳入文献进行评价。

1.6 文献质量评价

使用PRISMA 声明[5-6]评价纳入研究的报告质量，根据条目报告的完整度进行评分：完整报告为1分，部分报告为0.5分，未报告为0分。根据报告信息的完整度，≤15 分为存在相对严重缺陷，15-20.5 分为存在一定缺陷，21-27分为报告相对完全。

运用AMSTAR 2 清单[7-8]的16 个条目对纳入的针灸治疗CRF 的MAs/SRs 进行质量评价。每个条目复合“是”得1 分、“否”得0 分和“不清楚”/“部分是”/“不充分”得0.5分进行描述。对AMSTAR 2总分评价进行汇总分析，其中高分研究：11.0-16.0；中等研究：8.0-10.5分；低分研究0-7.5分。

应用GRADE工具评价[9-14]对上述结局指标从研究的局限性、不一致性、不直接性、不精确性、发表偏倚5个方面进行证据质量评级。不降级为高级，表明未来研究不太可能改变现有证据；降一级为中级，表明未来研究可能对现有证据产生重要影响，也许会改变评价结果；降两级为低级，表明未来研究极有可能对现有证据产生重要影响，并可能改变评价结果；降三级则为极低级，表明所有现有证据都是非常不确定的。

1.7 雷达图

根据雷达图的6 个维度[15]，从发表年份、研究类型、AMSTAR 2评分、PRISMA评分、同质性和发表偏倚方面对所纳入的MAs/SRs 进行多元评价。评价标准如下：出版年份越近、设计类型为随机对照试验的文献证据等级越高；I²≤50%的文献定为高同质性；对未使用漏斗图或森林图进行文献发表偏倚评价的文献定为发表偏倚高。所有维度的评价结果根据医学统计学等级资料处理方法进行秩数转换，最高级别秩数是文献总数，秩数平均分为6 个维度秩数的均值。最后采用Excel 2016绘制成雷达图。

2 结果

2.1 文献筛选

初检文献447篇（知网50篇、万方34篇、维普30篇、Sinomed16 篇、临床决策循证数据库60 篇、PubMed199篇、web of science35 篇、The Cochrane Library23 篇），根据纳入、排除标准筛查后，最终纳入16 篇MAs/SRs。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本情况见表1。共纳入16 篇文献[16-31]，其中4 篇中文和12 篇英文文献。发表时间为2013-2021 年。纳入的MAs/SRs 中包含的RCT 数目在4-55 篇，所涉及参与者数量在340-4975 人次。患者信息方面，10 篇MAs/SRs 报告了患者平均年龄在30-71 岁；15 篇报道了患者的肿瘤类型，14 篇说明了接受实验治疗时患者所处的临床状态，2 位研究者描述了患者所患癌症的分期。治疗干预方面，16篇报告了不良记录，5 篇文献报告了随访时间。实验组干预措施方面，6 篇文献的实验组为针刺治疗、1 篇文献纳入了艾灸治疗、10 篇文献以针刺或艾灸联合其他疗法为实验组研究对象、2 篇文献纳入了其他疗法。对照组干预措施包括常规护理、假针灸、等待治疗、以及其他干预（如药物、健康教育、放松）。结局指标方面，2 篇系统评价分析了不同类型的CRF 评估量表对结局评价的影响。据研究者们所得出的结论可知，16篇文献中有4 篇文献结论显示针灸能缓解CRF 的证据不足，另有4篇研究者报告，针灸治疗CRF有效，但与假针灸组对比，真针灸的差异没有统计学意义。方法学评价方面，所有纳入文献均使用了Cochrane评价方法。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究质量评价

PRISMA 声明评价结果见附表1。纳入研究的PRISMA 得分为16.0-24.0分。得分21-27分的文献有12 篇，报告相对完整。15.0-20.5 分有4 篇，多数研究在方案注册、研究间偏倚以及资金支持方面存在缺陷。16篇文献中有11篇研究在摘要中缺乏背景介绍。在方法部分，7 篇文献未能提供数据库完整的检索式，6 篇文献未能清楚列出资料提取条目，10 篇文献未列出可能影响结果的亚组分析。讨论部分的问题在于部分研究未能阐明研究结果的证据强度，缺乏对未来的研究的建议。

AMSTAR 2工具方法学质量评价结果见附表2，包括高质量研究4 篇、中等质量研究10 篇、低质量研究2 篇。高质量研究中最高分数为14.5 分，中等质量研究8.0-10.5 分，低质量研究最低分数为4.5 分。其中，有8 篇提供了前期注册方案，但未说明系统评价研究中与计划书是否有不一致的情况。在文献检索方面，绝大多数系统评价研究者都能保证在完成系统评价的24 个月内检索2 个以上研究问题相关数据库，并提供检索策略及说明文献发表的限制情况。绝大多数系统评价者缺乏对纳入研究进行资助来源信息的描述，提示今后的系统评价者应对该方面加以关注，以增加对系统评价结果是否产生偏倚的评价。在详细描述纳入研究方面，缺乏对研究人群或研究场所、随访期限等的详细描述。此外，在偏倚风险评价方面文献得分普遍不高，3 篇系统评价作者评估了每个纳入研究的偏倚风险对Meta 分析结果或其他证据综合结果潜在的影响，有9 篇的作者在讨论部分总体解释了纳入研究的偏倚风险，大多归结于原始研究的质量不高。在发表偏倚的调查和分析方面，有2 篇文章采用漏斗图、有1篇文章采用统计学评估了发表偏倚，并讨论了其对结果造成影响的严重程度。

表2 GRADE质量分级比较

GRADE 证据质量评价结果见表2。对文献的主要结局指标——疲劳量表进行质量等级分级后发现，14 篇文献存在结果的不精确性，纳入研究较少、总病例数未符合最优信息样本量标准是降级的主要原因。7 篇文献的研究结果存在局限性，大多数信息来自中等风险文献，未合理进行分配方案隐藏或盲法。5 篇文献结果存在不一致性，可信区间重叠度差，对异质性来源缺乏解释分析。

雷达图综合评价结果见表3 和图2。综合分析各项研究的秩数平均分，并结合直观的雷达图，此次研究中Jing-Yu Tan 的文献质量最高，有5 篇文献各维度得分较为均衡，且都超过各维度平均得分。有5 篇文献PRISMA 得分相差较大，5篇文献AMSTAR 2得分相差较大。

表3 纳入文献的6个维度评价结果

图2 纳入文献雷达图

3 讨论

近年来针灸干预CRF 的系统评价的发表数量逐年上升，根据本研究的分析结果，笔者发现，现阶段总体报告完整度较高，方法学及证据质量中等，证明针灸疗法可推荐用于治疗CRF。但尚有以下不足：第一，可能由于疾病治疗的复杂性，受癌症治疗方式、癌症或其他相关合并症、以及社会心理等多种因素影响[1]，加之针刺临床研究中可能存在的心身疗效、泛穴疗效、自愈效果等多种因素影响[32]，大部分系统评价在统计、合并结果时异质性较高。纳入的系统评价中有4 篇（25%）文献通过不同干预对照的亚组分析解释了异质性来源。而患者基础的癌症分期、接受治疗的时机、以及针灸干预疗程等因素是否可能成为异质性的原因，有待进一步探究及讨论。第二，缺少文献间偏倚风险的解释和报告[33]。由于循证医学证据质量很大程度受初始文献质量的影响，对于偏倚风险的解释和讨论是必要的，而在做系统评价时，很少有系统评价研究者排除了偏倚风险较大的文献后再做评价。有9篇文献的研究者在讨论部分进行了解释，大多归结于原始研究的质量不高，在分配隐藏、盲法方面存在偏倚风险。而在发表偏倚的调查和分析方面，仅2 篇（13%）文章采用图表检验或统计学评估了发表偏倚，并讨论其对结果造成影响的严重程度。并且研究文献大多缺乏注册方案及资金支持来源的报告及讨论，这一现象也可能对系统评价的结论产生潜在影响[34]。最后，结局指标对疗效评判的影响。有研究者就结局指标进行了汇总评价，限于CRF 暂无统一的疗效评价指标，而不同的指标是否均能归于针灸干预的疗效，可在亚组分析时加以考虑及解释[35]。

对此，笔者给出以下建议：首先，就研究内容设计方面，建议今后的研究可针对不同病程的人群、不同干预疗程、干预频次、周期以及远期疗效等因素，更具体地研究问题进行限定。可将不同患者病情程度及癌症类型进行分类，具体指出针灸对辅助哪一治疗阶段、哪一癌症治疗方案，或哪段治疗时间的患者影响更好，以期规划出更具体的针灸适用范围。其次，在方法学及证据质量方面，建议系统评价研究者应计算最优信息样本量，纳入足够数量的文献；并充分考虑初始临床研究的偏倚风险对总效应可能产生的影响，增加对发表偏倚的讨论；针对同一干预措施进行合并分析时，尽量避免证据的间接性。最后，在报告质量方面，建议完整说明方案注册及资金资助情况，避免利益冲突。

综上，中医针灸正逐步被国际认可能有效改善CRF，未来仍需更多严格设计的临床研究方案，让针灸作为适用范围明确的、能治疗癌症相关伴发症的重要治疗手段，为改善更多癌症患者的生存质量提供帮助。