基于肾小管病变探讨糖尿病肾病的中医药防治＊

李 娜，雷根平，王 婷，董 盛

（1. 陕西中医药大学第一临床医学院 咸阳 712046；2. 陕西中医药大学附属医院 咸阳 712000）

糖尿病肾病（DKD）是由糖尿病（DM）所致的慢性肾脏病。近年来随着DM 患病率不断提升，DKD 的患病率也逐年提升。据报道，我国2型糖尿病（T2DM）患者DKD 的发病率为21.8%[1]，国外DM 合并DKD 的发病率为20%-40%[2-3]。此外，DKD 是导致终末期肾脏病（ESRD）的首要病因，据近20 年我国的透析统计数据表明[4]，DKD 占ESRD 比例逐年攀升。因此，迫切需要对DKD进行早期预防与有效治疗。

DKD 的病变可累及全肾，包括肾小球、肾小管、肾间质及肾血管等组织，既往研究多倾向于肾小球的损伤，但研究发现[5]，糖尿病肾病并不仅仅是肾小球疾病，而是肾小球、小管、间质和肾血管成分之间复杂的相互作用的结果，其中肾小管细胞可能是各种病理、生理作用的主要靶点，也是预测肾功能不全的重要因素。越来越多的研究证实，DKD 肾小管损伤早于肾小球损伤，近端肾小管重吸收功能减退是导致微量白蛋白尿的首发因素[6]，并提出“糖尿病肾小管病（DT）”的概念[7]，随着研究的进展进一步提出“糖尿病肾病肾小管中心学说”[8]。DT是糖尿病肾病的一种病理改变，由高糖引起肾小管结构异常、功能改变，包括近端肾小管上皮细胞（Proximal tubular epithelial cell，PTEC）的生长反应、管-球反馈（Tubuloglomerular feedback，TGF）异常、线粒体功能障碍诱发的氧化应激损伤、肾间质炎症和纤维化等[9]。近年来研究发现中医药可有效防治糖尿病肾小管病变，本文对糖尿病肾病肾小管损伤的机制和防治的相关文献进行整理、论述，以期为DKD的防治提供新的思路。

1 糖尿病肾病肾小管损伤机制

在DKD 早期，肾脏肥大就已经存在，这与肾小管的生长反应有关。肾小管的生长是一个多步骤的过程，初始阶段为肾小管细胞增殖，随后是G1 细胞周期阻滞，肾小管细胞发生从增生到肥大的转变，在高糖的刺激下分泌大量的促炎和促纤维化因子，最后发展为衰老样细胞表型[10]。在多种因素的诱导下肾小管出现一系列的生长反应，进而导致肾小管间质炎症、纤维化，最终发展为终末期肾病[11]。肾小管的损伤是肾脏损伤的基础，决定了DKD的预后与发展。

1.1 高糖诱导肾小管损伤

在糖尿病状态下，高糖诱导的肾小管损伤与细胞因子的表达、释放有关，也与相关受体、通路的激活有关。

1.1.1 高糖诱导肾小管上皮细胞肥大、增生

高糖通过激活血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）AT1 受体、JAK/STAT 信号通路[12]、细胞外信号调节激酶（ERK）通路[13]等，使肾小管上皮细胞肥大、增生。

1.1.2 高糖诱导肾小管间质纤维化

高糖会诱导多种生长因子的表达和释放，如血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）和转化生长因子（TGF-β1）等，进而引起肾小管上皮细胞的损伤[10]。其中，转化生长因子（TGF-β1）作为致纤维化的关键因子，在DKD-CKD进展中具有关键作用。可激活其下游的Smad2/3、SGK1 等靶点，通过TGF-β-Smad[14]、TGF-β1/SGK[15]等信号传导通路，参与肾小管上皮细胞-间充质转分化（EMT）过程，介导细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）增多、成纤维细胞活化增生和表型转化，最终导致肾小管间质纤维化（tubulointerstitial fibrosis，TIF）[16-17]。

1.1.3 高糖诱导肾小管细胞炎性损伤

高糖可诱导炎症反应、激活炎症相关信号途径。研究发现，高糖通过Sirt1/NF-κB/microR-29/Keap1 信号途径诱导炎症反应，导致肾小管上皮损伤[18]。高糖还可以刺激跨膜蛋白质分子Toll 样受体（TLRs），激活核因子NF-κB，导致趋化因子配体2（CCL2）和白细胞介素6（IL-6）大量释放，进而引起肾小管细胞炎性损伤[19]。

1.1.4 高糖诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍

高糖可导致代谢异常，通过以诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍，进而释放大量氧化应激产物，导致肾小管上皮细胞受损。通过下调Pink1/Parkin 和NIX/BNIP3/Atg7/Atg5 等信号通路的表达、刺激NADPH 氧化酶（NOX），导致活性氧（ROS）增加，出现氧化应激反应，促使肾小管上皮细胞受损和凋亡，导致肾小管的炎症损伤和间质纤维化[20-22]。

1.2 管-球反馈异常

“肾小球高滤过”发生在DKD 临床病程的早期，被认为是肾脏损伤发生和进展的重要因素。研究证实，肾小球的高滤过与肾小管功能改变有关[23]。机体处于高血糖状态，肾小管在过度重吸收葡萄糖的状态下，对部分钠、氯和液体的重吸收也增加，进而上调近端肾小管Na-H 交换体（NHE）和钠-葡糖协同转运蛋白（SGLTs）的表达，使肾小球处于高灌注、高滤过的状态，进而导致管-球反馈（Tubuloglomerular feedback，TGF）异常[24]。TGF 是DT 启动早期DKD 发生的重要机制。这种高滤过的状态与肾小球炎症纤维化密切相关，会加速肾脏的损伤。

1.3 尿蛋白与肾小管损伤互为因果

一方面，微量白蛋白尿与肾小管的损伤密切相关。持续性微量白蛋白尿是“早期糖尿病肾病的标志”[25]，既往多认为蛋白尿的产生是肾小球损伤所致，但近来研究发现蛋白尿可在肾小球病变不显著时产生，这与肾小管重吸收功能障碍密切相关[26]。

另一方面，大量蛋白尿可损伤肾小管结构功能。进展性显性白蛋白尿为“临床糖尿病肾病期”的特征性表现，该期肾小管病理显示为灶性肾小管萎缩及间质纤维化[25]。研究发现，白蛋白超载使肾小管细胞单核细胞趋化因子-1（MPC-1）、内皮素-1（ET-1）上调，导致肾小管间质纤维化。大量白蛋白还可以激活C3和C5b-9 补体通路，使肾小管炎性因子IL-6 和TNF-α表达增多，导致肾小管间质炎症[27]。肾小管间质的炎症和纤维化是DKD 向CKD 进行性发展的病理基础，DT结构、功能受损在此过程中具有重要的作用。

2 中医对DKD的认识

DKD 属中医“水肿”、“虚劳”、“关格”等范畴[28]。《古今录验》记载“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小……数小便者，此为肾消病也”。《诸病源候论》中记载“消渴病久，肾气受损，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，能为水肿”。中医古籍中大多是对其症状、变证的描述，无确切病名，当代医家以中医理论体系为依据，参照现代医学的认识，将DKD 的中医病名规范化，称为“消渴肾病”[29]。“消渴肾病”病位主要在肾、脾、肝，晚期可累及多脏腑；病性属本虚标实，本虚以气虚、阴虚、血虚、阳虚为主，标实有气滞、血瘀、痰湿、湿热之别[30-32]。其中，阴虚、血瘀贯穿于DKD 发展的始[33-34]。“消渴肾病”是一个动态演变的过程[30,32,34]，早期多因消渴病日久不愈、耗气伤阴所致；中期病情进一步进展，气虚及血、阴损及阳，使痰湿、瘀血形成，阻滞脉络；晚期机体进入恶性循环，因虚致瘀、因瘀致虚，最终导致气血阴阳俱虚，血瘀浊毒互结。其治疗多集中于补肾、益气、养阴、活血、化瘀之法[35-38]。中医药基于DT 防治DKD 的指导思想，将DKD 的防治重心提前，体现了中医“治未病”的优势，即通过调控疾病“微而未显、显而未成、成而未发、发而未传、传而未变、变而未果”的整个传变过程，来达到疾病的预防、治疗与改善，这一观点将为基础研究和临床治疗提供新的思路。

3 DKD中医药防治

3.1 中药有效成分

大量研究发现，中药有效成分可通过多靶点、多通路对于DKD 起到有效的预防与治疗作用。黄芪多糖、黄芪甲苷为黄芪的有效成分，其中黄芪多糖具有调节血糖、保护肾脏、提高免疫力以及抗骨质疏松等药理作用[39]；黄芪甲苷[40]具有抗氧化、调节免疫等多重功效。大黄素[41]是大黄、何首乌和虎杖的主要有效成分，具有抗炎、保护器官等多种药理作用。人参皂苷Rg1[42]主要存在于五加科植物人参和三七中，具有抗炎、抗衰老、抗氧化等多种药理活性作用。桃叶珊瑚苷[43]是玄参、杜仲、车前草等常用中药的有效成分之一，具有抗氧化、抗炎、抗菌等作用。白藜芦醇[44]存在于虎杖、桑椹等中药，具有抗氧化、抗炎、免疫调节等多种生物学功效。以上中药有效成分均可通过作用于相应的靶点、通路，减轻肾小管损伤，改善肾功能，延缓病程进展。各中药有效成分作用于肾小管的具体机制见表1。

表1 以肾小管为靶点的DKD中医药治疗

3.2 中药药对

DKD 病机、辨证复杂，尚无统一标准。但大多数学者认为[45-47]，DKD 符合中医“久病必虚”、“久病必瘀”、“因虚致瘀”的理论，并提出了糖尿病肾病“气虚血瘀”的发病机理。“气虚血瘀”始终贯穿DKD 发生发展过程，其中“气虚”在病程进展的不同过程中表现亦有所不同，早期多累及肺脾，中晚期则多累及脾肾，其病程的发展可概括为“气虚-气滞-血郁-血瘀”这4 个阶段[45-47]。相关研究也证实，益气活血药物广泛应运于糖尿病肾病，且疗效显著。研究发现，黄芪-丹参药对具有益气活血功效，可以通过增加肾小管上皮细胞megalin 表达，改善肾小管重吸收功能，减少蛋白尿，调节糖、脂代谢，进而起到肾脏的早期保护作用[48]。“益气活血”药对适用于疾病治疗的全过程，临床中可不拘泥于“黄芪-丹参”药对，在辨证论治的基础上，选择合适的益气、活血药，对于减轻肾小管损伤、改善肾功能有着不容忽视的作用，对疾病的预防、病程的延缓也具有重要的意义。

3.3 中药复方

在我国常用中药复方治疗DKD，现代中医药通过宏观辨证与微观辨证相结合的方式，对DKD进行分期及辨证分型诊治。大量研究发现，中药复方在不同分期及辨证分型中均可对DKD 受损肾小管起到改善及保护作用。

DKD 早期以气阴两虚、阴虚热结为主。研究发现，黄芪六一汤[49]、益气解毒通络方[50]、滋肾丸[51]、六味地黄丸[52]等具益气养阴功效，在DKD 早期即可起到保护肾小管的作用，预防病情进一步进展。DKD 中、晚期因气虚及血，阴虚及阳，多兼夹痰湿、血瘀，故多在气血阴阳俱虚的基础上出现实邪浊毒互结。桂枝茯苓胶囊[53]、补阳还五汤合参芪地黄汤化裁方[54]、益肾活血方[55]等具有滋肾温阳、活血化瘀的功效，作用于肾小管相关靶点及通路改善肾小管损伤，延缓DKD的间质纤维化的进展，进而减轻肾脏损伤。各复方具体机制见表1。

综上所述，中药有效成分及复方在DKD 发生、发展的各个阶段均可作用于不同靶点及通路，改善和保护受损的肾小管。对于DM 患者而言，中药治疗可以达到“先安未受邪之地”的效果，不仅可以治疗糖尿病、改善患者临床症状，还可以通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，对肾小管起到保护作用，延缓糖尿病导致的肾损伤，预防DM 向DKD 发展。对于已经存在肾小管损伤的DKD 患者来说，中医药可以达到“阻断传变途径”的效果，通过改善受损肾小管，甚至逆转受损肾小管，进而延缓肾损伤的发展，减慢DKD向ESRD发展的速度。

4 结语

对于DKD 的防治，西医主要以降糖、降压、调节血脂、改善生活方式为主。近年来随着研究的深入，DT的相关治疗也不断提出，以肾小管为靶点的DKD治疗药物包括：SGLT-2 抑制剂、氧化剂、抗纤维化药物、抗炎药物、蛋白激酶C 抑制剂、JAK/STAT 信号通路抑制剂调脂药物[27]等。其中，SGLT-2抑制剂作为具有肾脏获益证据的药物广受关注，其具有独立于降低血糖之外的肾脏保护作用，可有效降低肾脏复合终点风险[62-63]。然而随着病程进展，肾功能不断下降，并发症的增多，相关药物的使用将会受到限制。而且一些相关药物尚处于理论、实验阶段，未能提供确切可靠的临床应用证据，西医对于DKD 的防治副作用大、局限性多，有待更有力的科学依据及更好的临床疗效为DKD 各阶段的防治提供多样化的药物选择。因此，从中医药中寻找DKD的防治药物，具有重要意义。

中医药治疗DKD 历史悠久、经验丰富，且具有整体观和辨证施治的特点，体现了个体化诊疗思路。随着对DKD 的深入研究及认识，在传承经典的同时，也提出了诸多与时俱进的新思想，丰富了中医药诊疗DKD 的理论、方法。大量研究证实，中药通过作用于不同靶点及通路，起到保护、改善受损肾小管的作用，进而保护肾脏，改善DKD 患者的临床症状，提高患者的生活质量，预防DM 向DKD 发展、DKD 向ESRD 发展。中医药基于DT 对DKD 的防治，体现DKD 防治重心提前的思想，也体现了中医“未病先防、既病防变、瘥后防复”的“治未病”思想。当DM患者发展为DKD、ESRD 时，留给患者及医者的诊治时间并不多，治疗方法也寥寥无几。作为医生，我们应该去做的是更早地对疾病进行干预、防治，防止疾病进一步传变危及生命。正如《素问·四气调神大论》所云：故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，譬如渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎。

中医药为DKD 的早期预防、治疗、预后改善提供了新的思路。但现有研究多处于临床经验性研究阶段，且样本总量较小，不符合普遍适用规律。因此，在今后的研究中需要进行更多高水平随机对照试验，为临床防治提供可靠的客观依据，进而形成一套规范的防治、诊疗思路，推动中医药在DKD的防治中更好、更快地发展。