阿尔茨海默病渐进发展过程中肾虚证候的变化特点分析

张梦雪，曲彦洁，安红梅*

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院中医科，上海 200001）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一个连续疾病谱，根据疾病进展规律，可分为3 个阶段：主观认知下降阶段、轻度认知损害阶段和AD 阶段[1]。AD 的治疗目前尚无特效药，临床主要用来改善患者的症状。因此，针对AD 早期进行干预防治，可能成为一个新的突破口[2]。中医药防治痴呆已表现出一定的优势[3]，其治疗疾病的关键在于正确辨证。证候是疾病发展过程中某一阶段的病理概括，辨别证候可以帮助理解疾病的本质和筛选中药。

AD 属于中医的“呆病”范畴，目前有很多研究发现AD 在进展过程中，其证候也呈现相应的动态变化，但鲜有关于其证候演变规律的系统化研究。“肾藏精，精舍志”，肾虚为认知障碍的始动因素，随病情进展，出现痰浊、瘀血等病理产物导致疾病加重，出现证候的改变。故本文通过查阅大量文献资料，分析AD 进展过程中肾虚证的变化特点，从而总结出AD 的证候演变规律，以期为中医药防治AD 提供理论依据。

1 阿尔茨海默病各期的肾虚证候变化特点

1.1 主观认知下降阶段 主观认知下降为痴呆最早期的表现，属于中医“善忘、喜忘”范畴。历代医家认为多与肾精亏虚，心血不足有关。李红娟[4]研究发现，主观认知下降期以肝脾肾虚为主，其证型主要为肝肾亏虚、脾肾不足。张学凯团队[5]认为AD 在进展过程中，其证候呈现正邪消长的变化规律，并据此提出了证候级联假说，即“启动于肾虚，进展于痰瘀火，恶化于毒盛虚极”；同期，我国BABRI 课题组[6]将AD病程分为3 个阶段，即平台期、波动期、下滑期，其认为AD 的核心病机呈现“肾虚-痰瘀-酿毒-病络”的演变规律；以上两种观点均为主观认知下降期的证候研究提供了一定的理论基础。由上可知，主观认知下降期的证候相对简单，以肾虚证为主，但是目前相关研究内容较少，有待于我们进一步完善。

1.2 轻度认知损害阶段 轻度认知损害属于中医的“健忘、善忘”范畴。田金洲课题组[7]于1999 年通过研究可疑痴呆患者的证候分布情况，发现轻度认知损害期主要证候为肾虚、痰浊、血瘀、腑滞。杨承芝[8]于2003 年研究发现，轻度认知损害期主要证候为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络、热毒内盛、肝阳上亢。张雅萍[9]研究发现，轻度认知损害期证候由高到低依次为肝肾阴虚、痰蒙清窍、脑痿髓空、瘀血痹阻、气血双亏。陈淑慧[10]结合文献分析和临床研究发现，轻度认知损害期主要证候为肾虚、心血虚、血瘀、脾虚和痰浊证。以上研究结果均表明肾虚证为轻度认知损害期的主要证候，但其余证候间有差异，考虑与各项研究的证候标准不一致和样本量大小等原因相关。

轻度认知损害阶段是介于正常认知和痴呆的过渡阶段，早期正确地辨别轻度认知损害并予以治疗，体现了中医“未病先防，既病防变”的治疗理念。因此，建立公认的轻度认知损害诊断标准、中医证候和疗效评价系统是有必要的。2008 年，田金洲团队[11]制定了《轻度认知损害临床研究指导原则（草案）》，将轻度认知损害期证候分为脾肾亏虚、痰浊蒙窍、瘀血阻络、气血不足、阴虚阳亢、热毒内盛、腑滞浊留7 个证型；后其团队[12]研究发现，遗忘性轻度认知损害期主要证候依次为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀阻脑络、阴虚阳亢、气血不足、热毒内盛和腑滞浊留。顾超[13]通过整理文献，发现轻度认知损害期常见证型为痰浊阻窍、肾精亏虚、髓海不足、气血瘀滞、心脾两虚等；常见证候要素为痰浊、肾亏、血瘀、髓亏等；其进一步通过临床观察[14]，发现遗忘性轻度认知损害期常见证型为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络证。余忠海[15]研究发现，肾虚、痰浊、血瘀、心血虚、脾气虚和心脾两虚证为轻度认知损害期最常见的证型。李轶璠[16]研究发现，轻度认知损害期的证候与年龄具有相关性，老年组以肾虚、气血不足等虚证为主，非老年组则主要为痰浊、瘀血等实证。时晶[17]研究发现，轻度认知损害期证候分布频率由高到低为肾虚、痰浊、火热、脾虚、虚极，肾虚证为基本证候；复合证候由高到低依次为肾虚火热、肾虚痰浊、痰浊火热等。由上可知，轻度认知损害期证候趋于复杂，肾虚证分布频率较前下降，但仍为主要证候，兼夹痰浊、瘀血、气血亏虚等。

1.3 阿尔茨海默病阶段 AD 属于中医的“痴呆、呆病”范畴。1990 年，中华全国中医学会老年医学会将包括AD 在内的老年呆病辨证分型为虚实两大类，虚证主要为髓海不足、脾肾两虚和肝肾亏虚，实证主要为痰浊阻窍、气滞血瘀和心肝火旺[18]。洪芳[19]基于文献研究发现，老年性痴呆多为本虚标实，其主要证候为髓海不足、痰浊阻窍、肝肾阴虚、气滞血瘀、脾肾阳虚和瘀血内阻等。林水淼[20]认为AD 主要分为心气不足和肾精虚衰两型，其团队研究发现[21]，心气虚多见于轻中度AD，肾虚精亏多见于重度AD。刘宁[22]研究发现，心脾两虚、肾虚髓减、脾肾不足、肝肾精亏为AD 主要的证型[23]。孟新玲[24]通过分析汉族和新疆哈萨克族AD 患者的证候，发现两民族的主要证候均为髓海不足、痰浊蒙窍、脾肾两虚；但分布频率有差异，考虑与饮食习惯不同造成的差异所致。此外，尚有部分AD 患者表现为痰阻脑络、心肝火旺和毒损脑络。孙国珺[25]研究发现，肾精亏虚为AD 的基本证候，但多表现为复合证候，常见有肾精亏虚兼肝气郁滞、肾精亏虚兼心脾两虚、肾精亏虚兼瘀血内阻和肾精亏虚兼脾胃气滞。

以上研究表明，现代医家对AD 的辨证分型均有自己的认识，但由于AD 的证候诊断标准尚未统一，故可能导致研究结果存在差异。因此，制定统一的AD 证候分型标准是有必要的。2017 年，阿尔茨海默病联合共识小组制定AD 中医诊疗共识[26]，根据病情严重程度，将AD 分为早期、中期和晚期3 个阶段，早期以髓海渐空、脾肾两虚、气血亏虚为主；中期以痰浊蒙窍、瘀阻脑络和心肝火旺为主；晚期以毒盛和虚极为主。之后，基于该指导原则，时晶等[17]通过大样本调查，发现肾虚贯穿于AD 病情始终，轻度AD以肾虚、脾虚为主，中度以痰浊、火热和血瘀为主，重度则表现毒盛和虚极为主。由上可知，AD 早期证候大致同轻度认知障碍期，随病情进展，痰浊、瘀血、火热等病理产物增多，出现痰浊和血瘀为主的证候；晚期痰瘀互结，酿生浊毒，出现毒盛和虚极为主的证候。

2 阿尔茨海默病的证候动态演变规律

2.1 肾虚证为阿尔茨海默病各阶段最基本的证候 肾为先天之本，主藏精生髓；《灵枢·经脉》曰：“脑为髓之海”。随着年龄的增长，肾精亏损，脑髓失充，导致脑窍失养，故肾虚为疾病发生的始动因素。《医林改错·脑髓篇》明确指出：“高年无记性者，脑髓渐空”，更加说明了肾虚为痴呆最基本的证候。通过以上研究可知，李红娟等[4]认为主观认知下降期主要证型为肝肾亏虚和脾肾不足。杨承芝[8]、陈淑慧[10]、顾超[13]、余忠海[15]、时晶[17]等人通过研究，发现轻度认知障碍期均以肾虚为基本证候，只是多表现出不同的复合证候；李轶璠[16]发现轻度认知障碍期的证候类型与年龄相关，老年组以肾虚为主，而非老年组以痰浊、瘀血为主，考虑早期肾虚尚不明显所致；洪芳[19]基于文献研究，发现老年性痴呆以髓海不足为主；孟新玲[24]、孙国珺[25]、时晶[17]等通过临床调查，均发现AD 的主要证型为肾精亏虚。由上可知，肾虚证为AD 最基本的证候，故补肾填精益髓为AD 的基本治疗原则，临床常用药物有熟地黄、山茱萸、肉苁蓉、龟甲胶、益智仁等。

2.2 肾虚贯穿于阿尔茨海默病病程始终，痰、瘀、火等病理因素导致病情加重，晚期出现虚极毒盛的证候 《灵枢·本神》曰：“肾藏精，精舍志”“志伤则喜忘其前言”，首次揭示了善忘的病因病机，与肾密切相关；《辨证录·呆病门》曰：“肝郁则木克土，而痰不能化，胃衰则土不制水，而痰不能消.....使神明不清而成呆病矣”，指出了痴呆的形成与痰浊有关。《医林改错》曰：“凡有瘀血，也令人善忘。”瘀血凝滞，阻于脑窍，脑内气血运行失畅，易出现善忘、健忘的症状，日久而致痴呆，甚至出现癫狂等情志异常。《素问·至真要大论篇》曰：“诸躁狂越，皆属于火”，指出了机体精神行为异常与火热之邪相关。通过前期研究可知，主观认知下降为疾病的初始阶段，中医证候简单，以肾虚证为主。轻度认知障碍为疾病的进展阶段，现代医家通过文献整理和临床观察，均发现轻度认知障碍期的基本证候仍以肾虚为主，但分布频率较前下降，并出现痰浊、瘀血、气血亏虚等，且多表现为复合证候，表明疾病趋于复杂，痰、瘀、火等病理产物增加。AD 为疾病的恶化阶段，可分为早、中、晚期，但目前关于AD的证候研究，大多数未具体区分，导致AD 期证候变化规律不明显。研究结果发现，AD早期的证型类型大致同轻度认知障碍期，仍以肾虚为主，余证型分布存在差异；随病情进展，以肾虚为主的证候频次逐渐降低，痰浊、瘀血、火热等证候频次逐渐升高，出现肾虚、痰浊、火热并见；晚期则以毒盛虚极为主。由上可知，AD 的发病机理主要有虚、痰、瘀等方面，肾虚为发病的基础，且贯穿于病程始终，中期出现痰浊、瘀血、火毒等病理产物，导致疾病加重，晚期酿生浊毒，正衰邪盛，出现病情恶化。

3 总结与展望

综上，随着病情进展，AD 的中医证候呈现动态的变化：肾虚证为最基本的证候，且贯穿于病程始终，疾病早期以肾虚为主；中期肾虚分布频率较前下降，并出现痰浊、瘀血、气血亏虚等证候；疾病晚期，痰、瘀、火酿生浊毒，正衰邪盛，渐趋于虚极和毒盛为主的证候；该结果对临床应用中医药防治AD 提供了理论依据。但是，本研究还存在一定的局限性。首先，通过分析AD 各阶段中医证候的临床研究，发现大多数研究只统计了证候出现的频率高低，未进一步统计证候积分的大小，因此不能反映疾病的严重程度。其次，由于部分临床研究参考的辨证标准不一致，样本量大小以及统计方法不同，导致各研究结果存在偏差。最后，由于AD 病情复杂，临床多以复合证候多见，但大多数研究只统计了单一证候。故今后的研究中，应在规范统一辨证标准的基础上，进一步开展大样本、多区域的临床调查，以明确AD 各期的证候特点和疾病进展过程中的证候演变规律，同时可借助现代研究手段，通过患者的生物学标志物、神经影像学、神经心理学量表等客观证据，进一步探讨AD 病情程度与证候之间的相关性，从而提高中医药诊疗体系的可信度和可重复性。