IUPAC纳米农药健康风险评估概述

宋俊华，邢立国 ，张宏军

(1.沈阳沈化院测试技术有限公司，辽宁 沈阳 110021；2.农业农村部农药检定所，北京 100125)

随着全球纳米农药行业的迅速发展，相关国际组织和研究机构对其安全性评价也给予了高度关注。2017年国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)成立纳米农药健康风险评估工作组，对纳米农药健康风险评估中的要点和疑难点进行了梳理和总结。我国纳米农药的研发和产业化也发展很快，顺应行业的发展，相关单位组织制定了《纳米农药产品质量标准编写规范》行业标准。

本文将IUPAC纳米农药健康风险评估及相关文献等进行了总结梳理，供有关方参考。

1 纳米农药健康风险评估概述

因纳米农药目前仍没有全球认可的统一定义，我国于2021年制定发布的国家标准《GB/T 39855-2021 纳米产品的定义、分类与命名》中，也仅给出了纳米尺度、纳米材料和纳米技术产品的定义[1]。在讨论纳米农药健康风险评估时，IUPAC引用了纳米农药的功能性定义，即为提高产品功能和/或改变产品风险，使用纳米材料加工的植物保护产品。

考虑到除RNA干扰物、无机化合物如银、铜和锌以及部分天然物质外，大多数纳米农药用市场上现有的农药有效成分进行加工，其在传统剂型中的安全性已经得到证实，因此，IUPAC建议以现有农药风险评估框架为基础，同时借鉴纳米化妆品等的监管模式，为纳米农药建立一个梯度健康风险评估体系。其与传统农药评估体系不同之处主要在于：1.依据纳米农药特性，可能需要对其在生物介质中的持留性(Durability)、穿透生物屏障的潜在性、到达作用靶器官的能力、生物活性数据(Bioavailability/bioactivity)等进行评价。2.传统农药评估主要针对有效成分和其有代表性的制剂进行，而通常忽略其他被视为惰性成分的助剂(稳定剂和增效剂除外)。但对于纳米农药，所有助剂都可能对农药的有效性及安全性产生巨大影响，因此必须同时评价助剂对人体和生态系统可能造成的风险。3.与传统化学农药相比，纳米农药的物理化学性质能对其与生物组织的交互作用产生巨大影响，转而能够影响其药理学、毒物动力学和潜在毒性，如有报道建议美国EPA在对纳米材料进行健康风险评估时纳入毒性放大(toxicity multiplier (TM))因子，1～20 nm纳米材料的TM值为60～100 nmTM值的10倍[2]。

2 IUPAC纳米农药健康风险评估类型及程序

IUPAC 将纳米农药主要分为以下两类进行健康风险评估：1.有效成分存在于纳米载体内缓慢释放；2.有效成分以纳米颗粒形式存在，如金属或金属氧化物的纳米颗粒。对于第1类产品，其健康风险评估需要考虑3个主体：纳米载体-有效成分复合物(NC-AI)、有效成分释放后的纳米载体(NC)、释放后的有效成分(AI)。对于第2类产品，则仅需考虑2个主体：金属或金属氧化物的纳米颗粒(NP)和释放后的离子(ions)。

下图1和2分别列出了IUPAC 对第1类和第2类纳米农药建议的健康风险评估流程，其中纳米载体的降解性、纳米载体-有效成分复合物的持留性、有效成分从复合物中的释放性、纳米颗粒的溶解性等，都决定了纳米农药在使用过程中不同阶段的暴露特征及健康风险评估的特殊要求。

图1 IUPAC建议的第1类纳米农药健康风险评估流程图[3]

图2 IUPAC建议的第2类纳米农药健康风险评估流程图[3]

第1步：确定是否需要进行纳米农药风险评估 如产品是否符合纳米农药定义或具备纳米特性。尽管纳米农药通常被定义为一定指定粒径范围内的产品，但也可能包含其他判定指标。如欧盟食品安全局(EFSA)要求用产品相应的理化特性确定某材料是否符合纳米材料的定义[4]。

第 2.1步：未稀释纳米农药表征 纳米农药表征具体要求视纳米农药种类和用途而定。有毒理学意义的理化数据一般应包括：团聚体及聚集体水平、催化性能、化学组成、浓度、晶体结构、脂/水溶性、主要粒径、形状和长宽比、表面电荷、表面化学、溶解性和Zeta电位等[5]。

第2.2步：确定纳米载体和纳米颗粒在环境介质中的持留性 通过降解或溶解试验确定纳米载体和纳米颗粒的持留性，可最大程度降低使用后和在生物介质中的相关试验要求。如其在桶混-装载或使用时快速降解或溶解，因此丧失纳米特性，则使用后的评估仅针对有效成分/离子及可能的纳米载体降解产物。由天然聚合物加工而成的纳米载体很容易在环境和生物介质中降解，导致的负面影响较低。用合成的聚合物做囊体的，使用后不易分解，可能还需要对囊体在环境介质和生物流体中的降解性进行测定。

第2.3步：确定NC-AI复合物的持留性 对于第1类纳米农药产品，还需要通过有效成分释放动力学试验数据，确认NC-AI复合物的持留性。如该复合物不具有持留性，则不需要对其进行使用后阶段的风险评估。

第 3步：确定三阶段暴露特征 根据第1步和第2步评估结果，确定三阶段(装载-桶混阶段、使用阶段和使用后在环境中转化阶段)暴露特征，即不同阶段需要进行风险评估的主体。

第4 和 5a 步：确定纳米农药在相关生物流体(biofluid)中的特性 确定纳米载体、NC-AI复合物和纳米颗粒在生物流体内的持留性，即生物持留性。如纳米载体和纳米颗粒在生物体内不具有持留性，即通过溶解、酶降解和化学分解很快失去其纳米特性，则对产品进行传统风险评估即可。

第5b步：纳米载体和纳米颗粒穿透生物屏障的能力 对持留期较长且能够穿透生物屏障进入体循环的纳米载体和纳米颗粒，其对人体健康的长期影响需要进行更加复杂的评价，需考虑纳米载体对有效成分毒代动力学的影响，以确定是否需要对纳米载体进行纳米特性的风险评估，以及是否需要对NC-AI复合物的毒性进行评估。如仅有效成分/离子能够穿透生物屏障，则仅需进行传统风险评估。因此生物获得性(bioavailability，到达作用靶器官的能力)的评估应优先于潜在毒性的评估，其独立于暴露途径和终点数据之外。

第6步：纳米载体对有效成分在组织中分布的改变 如果纳米载体能够穿过生物屏障且仍与部分有效成分相连，则需要进行毒代动力学试验测定纳米剂型是否改变了有效成分在组织器官中的分布，以及增加有效成分在特定器官组织中含量的可能性。毒代动力学行为的变化也是EFSA对粒径在100 nm以上纳米农药启动纳米特性风险评估的重要指标。如在传统剂型中有效成分和纳米剂型中的有效成分毒代动力学结果一致，则仅需要提供纳米载体和有效成分的毒理资料，如不一致，则还需提供NC-AI复合体的毒代动力学和毒理学数据。

综上所述，IUPAC建议的纳米农药健康风险评估体系主要涵盖以下3个阶段：

第1阶段：对不满足纳米农药管理定义，以及是纳米农药，但其纳米载体、NC-AI复合物或纳米颗粒不具有持留性或不能穿透生物屏障的产品进行传统健康风险评估。

第2阶段：如果纳米农药中的纳米载体或纳米颗粒具有生物屏障穿透性，则需要对其运用适宜的试验准则进行额外的毒代动力学和毒理学试验。

第3阶段：如果纳米剂型改变了有效成分的毒代动力学，还需要对NC-AI 复合体进行毒理学评价。

对于2～3阶段的评价，毒代动力学和毒理学试验需要综合考虑纳米农药特性，如分散性、团聚体及聚集体水平等因素，对现有试验准则进行调整以适用于具体产品。

纳米农药的纳米特性是把双刃剑，一方面可通过减低有效成分使用量从而降低暴露水平，另外一方面也可能会对环境归趋、生物交互作用及人体健康产生特殊影响，在对纳米农药进行健康风险评估时需综合考虑以上因素。