淋菌性眼炎的再认识

白雪晴 孙旭光

1首都医科大学附属北京儿童医院眼科 国家儿童医学中心,北京 100045;2首都医科大学附属北京同仁医院 北京市眼科研究所,北京 100005

淋菌性眼炎是指由淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae,NG)感染眼部引起的一种传染病。NG专性感染人体,容易在黏膜表面生存和繁殖,因此淋菌性眼炎以急性化脓性结膜炎较为常见[1]。淋菌性结膜炎(gonococcal conjunctivitis,GC)根据传播途径、感染人群和临床表现的不同分为新生儿淋菌性眼炎(gonococcal ophthalmia neonatorum,GON)和非新生儿GC。GON也称脓漏眼,指婴儿在出生1个月之内发生的淋菌性眼炎,其主要的传播方式是分娩时胎儿接触患有淋病的母体产道而感染,发病急骤,是严重的致盲眼病。非新生儿GC常见于接触淋病患者或被NG污染的物品所导致的眼部感染[2],由于病史隐匿,缺乏特异性的临床表现,诊断和治疗相当棘手,容易发生严重的并发症。本文对淋菌性眼炎的临床特征、实验室检测与诊断方法、最新的用药指南进行介绍,以期为眼科医生进行相关治疗提供指导。

1 淋菌性眼炎的流行病学特征

1880年以前,GON是新生儿永久性盲的主要原因,盲人机构中高达79%的儿童曾在出生时患有GON[3]。时至今日,GON仍是中低收入国家和地区儿童角膜盲的主要原因[4]。感染淋病的母亲所生的新生儿有30%～50%的GON患病风险[5],若母亲同时合并其他性传播疾病(sexually transmitted disease,STD),如衣原体感染,则传播率更高[6]。

非新生儿GC发生在成人或不同年龄阶段的儿童当中。成人GC多见于性活跃人群,男性患者比例大于女性。在一项眼科急诊的调查研究中,非新生儿GC的占比为0.19/1 000,患者年龄为3～24岁(平均18岁),64.3%为男性[7]。另一项15例成人GC的回顾性研究中,患者年龄为17～42岁(平均26岁),80%为男性[8]。

淋病是第二大常见的细菌性STD,全球报告的NG感染人数超过8 700万[1]。在我国,淋病曾是STD流行的主要病种。进入21世纪以后,我国淋病发病率曾出现下降趋势,但近20年以来呈现上升趋势。2018年,中国报告淋病发病数为133 156例,发病比例为9.59/10万,居法定传染病第4位[9]。因此,NG感染性眼炎应当引起眼科医生的重视。

2 淋菌性眼炎的病原学特征

NG是革兰阴性双球菌,常见的感染部位是泌尿生殖道、直肠、咽部和结膜,更为严重的情况下,还可以造成播散性NG感染、关节炎、脑膜炎和心内膜炎等。

GON是在分娩时胎儿接触患有淋病的母体产道而感染;成人GC主要通过性传播途径感染;此外,公共浴室、污染的毛巾或织物、直肠温度计、马桶圈等也可能引起非新生儿GC[10-11]。

NG容易产生抗生素耐药性(anti-microbial resistance,AMR),NG耐药株的增加已成为全球主要的公共卫生问题[12]。在一项关于NG药物敏感性的监测研究中,不同地区所分离到的361株GC均对头孢曲松敏感,但68%对氟喹诺酮不敏感。可见,NG菌株耐喹诺酮的情况已较为严重[13]。值得注意的是,对头孢菌素和其他抗微生物药物敏感性降低的NG菌株也开始出现并逐渐蔓延,亚洲地区已经发现了耐头孢菌素的致病性NG菌株[12]。

3 淋菌性眼炎的临床表现

GON通常在出生后2～5 d出现,特征性的表现是大量的脓性分泌物,伴有明显的眼睑水肿。GON的发病是超急性的,在无有效治疗的情况下,甚至可以在24 h内引起角膜穿孔和盲[14]。GON需要与其他类型的新生儿眼炎进行鉴别,新生儿泪囊炎在出生后1～6周出现症状,表现为单眼或双眼结膜囊多量黏脓性分泌物,伴有溢泪,球结膜充血较轻;沙眼衣原体新生儿眼炎在出生后5～14 d出现,多为双眼受累,开始为黏性分泌物,而后变为脓性,并伴有眼睑肿胀;新生儿单纯疱疹结膜炎很少见,多为单侧发病,分泌物为浆液血性,可伴有眼睑或口腔溃疡周围皮肤的疱疹和淋巴结肿大[15]。

非新生儿GC缺乏特异性的临床表现,容易误诊。在15例非新生儿GC的临床研究中,常见的临床表现包括脓性分泌物(占93%)、出血性结膜炎(占67%)和眶隔前蜂窝织炎(占60%)[8]。在另一项13例成人GC的临床分析中,发现患者多数为单眼受累(占85%),常见的临床表现为大量黏液脓性分泌物(占77%)以及眼周炎症和疼痛(占23%)[12]。在眶周区域,GC可引起明显的眼睑水肿,肿胀可导致眼球运动受限,易误诊为眶隔前蜂窝织炎[2]。

NG感染可以导致不同程度的角膜受累,上皮下和/或基质浸润到角膜溃疡,甚至角膜变薄和穿孔,引起眼内炎。非新生儿GC早期感染的表现与病毒性角结膜炎类似,然而使用类固醇滴眼液可能加重NG感染。新型喹诺酮类滴眼液是眼科治疗细菌性结膜炎的首选药物,而耐喹诺酮类NG菌株的流行率增加常常导致局部抗感染治疗失败,迅速发展为角膜溃疡和穿孔[16]。Kawashima等[17]总结了并发角膜穿孔的5例非新生儿GC,年龄为5～29岁(平均21.2岁),角膜穿孔发生的时间为9～12 d(平均11 d),角膜穿孔的部位依次为周边(占40%)、旁中央(占40%)和中央(占20%)。

4 淋菌性眼炎的实验室检测与诊断

结膜细菌拭子的采集对于准确地诊断NG感染非常重要,其标准步骤如下:(1)戴无菌手套。(2)患者抬头,轻轻拉开下眼睑。(3)用棉棒较深地扫入下穹窿,从内眦到外眦。确保避开眼睑和睫毛。(4)将拭子涂片或置于培养基中[18]。NG感染的病原学检测方法主要有:(1)显微镜检查法 将拭子经涂片、固定、革兰染色后,显微镜下若观察到多形核白细胞内染成红色的肾形成对排列、凹面相对的双球菌,具有诊断价值;如果仅在细胞外见到革兰阴性双球菌,需要进一步培养确认。(2)培养法 将拭子接种在选择性培养基(Thayer-Martin培养基)或巧克力琼脂培养基,在适宜条件下培养24～72 h,淋球菌可形成特征性的灰白色或半透明、细小、圆滑、湿润的菌落,菌落直径为0.5～1.0 mm。分离菌株经革兰染色、氧化酶试验、糖发酵试验或全自动细菌鉴定仪等技术进一步鉴定NG。培养法具有较高的灵敏度和特异性,是诊断淋病的“金标准”。此外,细菌培养还可进一步用于检测NG抗菌药物的敏感性[19-20]。(3)分子生物学方法 通过核酸扩增特异性基因片段(nucleic acid amplification tests,NAATs)来检测NG感染,主要的检测技术是实时荧光PCR,其优点是检测速度快、敏感性高。McAnena等[7]对10例确诊为成人GC的患者同时进行培养法和PCR法检测,其检测的灵敏度分别为80%和90%;培养法检测结果报告的时间比PCR法延迟2～3 d。因此,当临床上高度怀疑GC时,建议同时进行结膜拭子培养和PCR检测,以增加灵敏度和特异性,为临床治疗争取时间。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)和美国疾病预防控制中心(Centers for Diseases Control and Prevention,CDC)推荐在诊断直肠和咽部NG感染时优先选择NAATs[7]。但NAATs检测泌尿生殖道以外的NG感染时可能存在交叉反应,因为其他部位存在某些非致病性奈瑟菌,可能影响检查结果的特异性[21]。目前我国注册使用的NAATs仅用于泌尿生殖道NG感染检测,并且NAATs无法进行药物敏感性检测,导致其在眼科的临床开展存在一定的局限性[22]。

值得注意的是,对于NG感染的患者,应常规接受其他STD(包括衣原体、梅毒和HIV)的相关检测。

5 淋菌性眼炎的治疗

5.1 药物治疗

AMR的增加和扩散导致过去几十年中NG的抗感染方案在不同国家和地区不断进行调整[12,23-25]。

自2007年4月起,CDC不推荐喹诺酮类药物用于治疗NG的感染[26]。CDC(2010年)推荐成人GC的治疗方案为:头孢曲松1 g单次肌肉注射以及用生理盐水溶液冲洗结膜囊1次,并提出对于GC治疗的患者应同时进行抗沙眼衣原体感染治疗。该治疗方案的依据来自1989年连续收集和分析13例经培养证实的非新生儿GC患者的临床资料,经过头孢曲松单次肌肉注射和结膜囊生理盐水灌洗治疗,6 h和12 h后进行结膜囊拭子的NG培养结果均为阴性[27]。CDC推荐新生儿GON的治疗方案为:头孢曲松25～50 mg/kg单次肌肉注射或静脉注射,总剂量不超过125 mg。CDC推荐儿童GC的治疗方案为:体重≤45 kg,头孢曲松125 mg单次肌肉注射;体重>45 kg,使用成人GC治疗方案。如果患者既往对青霉素有严重的变态反应史(Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症),应禁止使用头孢菌素类药物。对于不能耐受头孢菌素的人群(包括孕妇),CDC推荐阿奇霉素2 g单次口服,由于NG容易对大环内酯类产生耐药性,因此阿奇霉素并不作为首选用药[28]。

WHO的治疗建议为:头孢曲松50 mg/kg或卡那霉素25 mg/kg,各为单次肌肉注射剂量[29]。英国性健康和艾滋病协会(2019年)建议用头孢曲松1 g单次肌肉注射治疗GC[25]。加拿大联邦卫生部的GC治疗指南随着时间的推移发生了如下变化:2000—2006年,环丙沙星500 mg口服单剂量;2006—2011年,头孢克肟400 mg口服单剂量;2011—2018年,头孢曲松1 g单次肌肉注射,联合阿奇霉素1 g单次口服,双重治疗旨在减少NG对头孢菌素类药物耐药,并提高治疗效果[30]。

目前各地的GC用药指南中并未推荐局部用药,认为在全身正确用药的情况下,局部用药量不足够,也没有必要。然而近年来发现单癸酸甘油酯(monocaprin)能够在2 min内杀死所有存在的细菌,而且NG无法对monocaprin产生耐药性,对角膜和结膜没有刺激,有望成为一种新型的具有抗NG活性的眼表局部治疗药物。目前推荐滴眼液的配方为0.25% monocaprin、1%羟丙基甲基纤维素和1%聚山梨酯[31]。

由于淋菌性眼炎可能合并其他的STD,因此对淋菌性眼炎患者应同时检查并治疗相关STD,包括沙眼衣原体、梅毒和HIV等。

5.2 并发角膜穿孔的治疗

当角膜出现穿孔并且药物治疗无法控制病情进展时,应尽早手术治疗,避免继发眼内炎。板层角膜移植术是治疗角膜穿孔的有效方法,术后应给予局部和全身抗生素以及类固醇药物,以避免感染复发和减轻术后炎症。待病情稳定后再行二次光学穿透角膜移植术,可以恢复良好的视力[17]。

5.3 预防性药物

19世纪末德国产科医生Carl Siegmund Franz Credé首先将2%硝酸银滴眼液用于新生儿,这一措施对于预防GON非常有效,新生儿眼炎的发病率从10%降至0.3%[32],其不良反应是约50%的新生儿发生化学性结膜炎,但这种损害是自限性的,不需要另外使用药物治疗。

目前美国CDC唯一推荐预防GON的药物是0.5%红霉素眼膏,应于分娩后尽快单次涂抹双眼[14]。有接触NG风险的新生儿(母亲患有淋病并且在分娩时未经规范治疗),在没有0.5%红霉素眼膏的情况下,可给予头孢曲松25～50 mg/kg静脉注射或肌内注射,单次剂量不超过125 mg。

6 展望

随着卫生和医疗水平的提高,淋菌性眼炎已较少见,但是其严重性和发展的趋势却不容忽视[2,7]。分泌物的涂片和培养目前仍是确诊淋菌性眼炎的重要手段,但传统的实验室检查与新型的分子生物学方法相比,耗时偏长且灵敏度较低。近年来,耐药问题成为抗NG感染研究的热点,疫苗和新药研发方面的报道较多,这对于淋菌性眼炎的防治具有重要意义。在临床中,眼科医生应熟知淋菌性眼炎的临床特点、诊断手段和最新的用药指南,避免患者发生严重并发症,并尽量减少耐药菌株的发生和传播。未来眼科临床中仍亟需灵敏度和特异性高、快速、甚至能够识别淋菌AMR的检测手段,以及安全、有效的局部使用抗NG药物。

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