药用中硼硅玻璃发展与料方组成

孔令歆 王答成 徐莉华 曾召 兰静 郭静

（彩虹显示器件股份有限公司 咸阳 712000）

0 引言

药品包装材料，作为医药品的直接承载，对药品质量和用药安全的保障有着重要的责任。玻璃经过近百年的应用与实践，凭借其光洁透明、易消毒、耐高热、密封性好等特点，被证明是医药行业的首选包装材料。其中，中硼硅玻璃因热稳定性、化学稳定性、生物相容性更为突出的特点，能满足绝大部分药品的包装需求，是全球公认的更安全可靠的医药包装材料，广泛应用于高端输液剂、抗生素、冻干剂、疫苗、生物制剂等包装。

中硼硅玻璃在药用包装上表现出来的优异性能归因于其独有的化学组成，正是化学组成，使之熔制技术难度增加，管制工艺的壁垒更高。因此，中硼硅玻璃国内生产与应用一度受制于国外，现仍有大比例的中硼硅玻璃管从国外进口。在中硼硅玻璃呼声浩荡背景下，深入中硼硅玻璃关键技术市场，为中硼硅玻璃国产化替代推波助澜。

1 中硼硅玻璃

按照玻璃材质，药用玻璃可分为石英玻璃、硼硅玻璃、铝硅玻璃、钠钙硅玻璃四类，以钠钙硅玻璃与硼硅玻璃应用居多。硼硅玻璃按照硼含量又可分为低硼硅玻璃、中硼硅玻璃、高硼硅玻璃。

钠钙硅玻璃B2O3含量小于5%，其耐水性与抗冲击性能较差，通常需要内表面处理来提高其稳定性。但清洗过程易造成内表面富硅层的损伤，导致脱片，因此经过内表面处理的钠钙硅玻璃一般应用于一次性输液瓶或口服液瓶制备。

高硼硅玻璃B2O3含量大于12%，平均线性热膨胀系数很低，约为3.3×10-6K-1，抗热冲击性能和耐水性能最佳。但由于从玻璃管到药用玻璃制品的转化加工需要更高的温度，封口难度大，很少应用于药用玻璃中。

低硼硅玻璃B2O3含量5%～8%，尽管其121 ℃颗粒耐水性可以达到1级，但其内表面耐水性不够，难以满足酸碱性较强的药品包装，仅用于化学稳定性要求不高的药品包装。

相较于以上三种玻璃，中硼硅玻璃B2O3含量8%～12%，平均线热膨胀系数约为5.0×10-6K-1，抗热冲击性能与耐水性能表现俱佳，加工温度适中，因而成为国际上大量被采用的医用玻璃材料。

2 中硼硅玻璃发展

中硼硅玻璃最早发明于1910年德国肖特公司，因其优良的使用性能，美国、日本等国家相继生产，时至今日仍是发达国家主要的药用玻璃包装材料。截至2016年，德国肖特、美国康宁和日本电气硝子占据了全球90%的市场份额。其中肖特和康宁中硼硅玻璃管年产能分别为27万吨/年、12万吨/年，日本NEG的产能也达到了8万吨/年［1］。

20世纪60年代，我国的药包行业有过一个高速发展的时期，北京玻璃仪器厂、芜湖制药厂、宝鸡药玻先后引进国外设备试生产过中硼硅玻璃。彼时中国经济刚刚起步，硼资源的限制、拉管工艺的牵制、高成本和高消费能力支撑下的高质量与先进技术让中硼硅玻璃的发展不得以停滞。低硼硅玻璃作为中硼硅玻璃的平替，应际而生。

随着医药行业的发展，医药种类不断增加，药品pH值的范围也越来越宽，药品包装材料化学稳定性的要求也逐步提升。在此境况下，低硼硅玻璃明显力不从心。迫于使用压力，中硼硅玻璃来源于进口。但药玻厂家始终没有放弃对中硼硅玻璃的技术突破。到2011年，国家有关部门逐渐加大中硼硅玻璃替换低硼硅玻璃工作力度，指出“减少药用玻璃包装缺陷、加强药物与药包材一致性评价”；2017年，工业和信息化部、国家发展改革委、中国医药包装协会等相关部门出台政策提及“加快低硼硅玻璃向中硼硅玻璃的转换”，鼓励推动中硼硅玻璃包材发展；2019年，国家发展改革委发文鼓励新型药用包装材料与技术的开发和生产，特别指明中硼硅药用玻璃的技术开发与生产；2020年，国家药监局强调“注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂以保证药品质量与参比制剂一致”，这对药品包装材料及容器质量有了更加严格的约束。2022年，国家发展改革委《鼓励外商投资产业目录（2022版）》中也涉及到中性硼硅药用玻璃等新型药用包装材料与技术的开发、生产。国家的重视，政策的倾斜，将中硼硅玻璃推向国内市场前端，升级替代低硼硅药用玻璃的浪潮不断高涨相继而来。

截至2020年末，国内四星玻璃和凯盛君恒实现了中硼硅玻管量产，其中四星玻璃中性硼硅玻璃管产能约为1.5万吨/年；凯盛君恒2020年9月点火第二座窑炉，投产后中硼硅玻管产能约1.2万吨/年。山东药玻和正川股份产能约为1万吨/年。2021年1月，旗滨医药日产100吨中硼硅玻璃在资兴市点火投产；二期于2022年11月点火试产。2022年7月，东旭集团在天水中硼硅药玻窑炉项目点火投产。2022年10月，力诺特玻中硼硅玻管窑炉亦成功点火。国内几大药玻企业竞相加大对中硼硅玻璃研发和试产投入，加速中硼硅玻璃同国际接轨。

3 中硼硅玻璃组成

根据药用玻璃分类对中硼硅玻璃组成的定义以及市场上官方披露信息，中硼硅玻璃的组成可分解为基础组分、碱金属、碱土金属、特性成分以及澄清剂5个部分。

（1）基础组分

基 础 组 分 主 要 是SiO2、 B2O3、 Al2O3。其 中，SiO2、 B2O3是网络形成体，构成玻璃网络的基本骨架。SiO2以［SiO4］形式存在，含量过低时，化学稳定性及热膨胀系数等性能达不到应用要求；含量过高，则会增加熔制难度以及析晶的风险。

引 入 的B2O3， 以［BO3］ 、［BO4］的形式存在。［BO4］同SiO2一起构建玻璃骨架，［BO3］可以降低熔化难度和加工温度。B2O3还能将玻璃中的碱金属离子更牢固地束缚在玻璃结构中，减少玻璃与溶液接触时碱金属离子释放的数量，以提高玻璃的抗化学侵蚀性，尤其是耐水性。

Al2O3的加入使硼氧网络具有离子性质，形成B-O-Al-O-Si键，增加了硅网络与硼氧网络相容性。此外，形成的-B-O-Al-键具有较高键能，很难被破坏，因此适量的Al2O3可以抑制分相，促进玻璃析晶性能变好［2］。

（2）碱金属氧化物

碱金属氧化物作为网络外体，为结构体系提供游离氧，使［BO3］转变为［BO4］、［AlO6］转变为［AlO4］，改善玻璃的性能；碱金属还可增加O/Si，降低玻璃黏度，具有助熔的作用。中硼硅玻璃组成中碱金属氧化物，Li2O、Na2O、K2O，一般在需求的含量下，两种共同使用，以形成“混碱效应”，增强玻璃体的化学耐受性。出于Li2O对耐材侵蚀的考虑，亦或对生产成本考量，发布产品的化学组成中几乎不含Li2O，Na2O、K2O 使用居多。K2O的引入可以提高玻璃的析晶性能。但K+较Na+具有更高的蒸发倾向。也就是说，若玻璃中K2O的比例过高，在热成型中，随着K+的蒸发，容易形成碱金属硼酸盐的环形沉淀，而致使容器制成后在冷却工序中易生析晶［3］。

另外，B2O3、 Al2O3和碱金属氧化物三者之间的摩尔关系影响玻璃离子交换性能。可以通过控制B2O3的 浓度相对于碱金属氧化物（R2O，其中R为碱金属）的总浓度与Al2O3浓度之差的比值来减轻硼对玻璃组合物离子交换性能的影响［4］。具体 地， 当0≤M（ B2O3） /（M（ R2O）－M（Al2O3））＜0.3时，玻璃组合物中的碱金属氧化物的扩散率不会下降，因此维持了玻璃组合物的离子交换性能，保证了玻璃化学强化有效机能。

（3）碱土金属氧化物

碱土金属氧化物，如BaO、SrO、CaO、MgO，对玻璃网络结构的修饰作用不同于碱金属网络外体。其通过碱土金属离子对玻璃结构的“积聚”效应以及碱土金属阳离子与非桥氧的“极化”作用，使黏度特性与特定生产加工过程相匹配，以调整加工温度范围。BaO、SrO可降低加工温度，CaO和MgO降低加工温度的同时被牢固地结合在玻璃结构中，且CaO能提高玻璃抗酸腐蚀性。而MgO在水和碱溶液的作用下，易生成硅酸镁薄膜，剥落进溶液导致脱片，影响药物作用及药用玻璃化学稳定性，更甚者危害用药者生命健康。因此，药用中硼硅玻璃组成中，碱土金属很少含有或索性不含MgO。

（4）特性成分

特性成分指的是针对药用玻璃的某一性能而特别添加的一种或几种组合成分。比如，Zr4+具有高场强可引起阴离子团积聚，添加ZrO2能改善玻璃的水解稳定性；特别的，Zr4+在玻璃表面的富集形成保护膜，可改善玻璃的抗碱腐蚀性［5］。TiO2的添加可以改善玻璃的耐水解性，置换SiO2应用时可降低加工温度，但含量较高会使玻璃发生褐色变色。所以，常作为着色剂应用于棕色药用玻璃的制备中。ZnO能降低高温黏度，多用来代替价格高昂的B2O3，以促进玻璃高温熔化。ZnO还可以提高玻璃表面光滑程度，用含Zn2+的中硼硅玻璃制备注射剂瓶，不易使注射针剂药液集滴挂壁。当ZnO与ZrO2并用，还可提高玻璃的耐碱性，适用于pH更高的药液盛装安瓿［6］。

（5）澄清组分

中硼硅玻璃常用的澄清剂主要有硫酸盐、卤化 物、变 价 化 合 物，如Na2S O4、 CaF2、NaCl、CeO2、SnO2。它们在高温下可以释放气体，释放的气体可吸收合并玻璃液中其他气体，降低气体分压，使玻璃液中原有的气泡体积增大而加速上浮，最终排出玻璃液，从而达到澄清的目的。卤化物作为澄清剂还可分解引入Cl-、 F-，以断裂网络结构，降低玻璃液的表面张力，使玻璃液中气泡易于克服玻璃液的表面张力逸出表面，实现玻璃澄清。

在选用一种或几种复合作为澄清剂时，考察澄清效果的同时还需注意药用玻璃是否无色透明。这是因为澄清剂在澄清过程中常会与玻璃中其他组分作用导致玻璃着色。例如，变价化合物CeO2低浓度使用体现出明显的澄清效果，较高浓度使用则会阻止玻璃放射性辐射使玻璃带有黄褐色，特别是当玻璃中还含有TiO2时。又如玻璃中含有Fe2O3，使用硫酸盐澄清就会因含硫化合物与铁化合物共同存在导致玻璃褐色着色。

目前，中硼硅玻璃熔制应用存在熔融过程中的硼挥发、熔体黏度大不易澄清、碱析脱片、中硼硅玻璃耐碱性不足、沉淀析晶等几大问题。在组分选用及成分优化中，要从料方根源出发，通过哪些组分，怎样的配比组合相互作用来解决以上问题仍需要技术人员扎实的探求。

4 性能要求

在医药用中硼硅玻璃的生产及应用过程中，所要求的关键性能主要是化学稳定性、热稳定性和机械强度。其中以化学稳定性最为重要。

（1）工作温度TW。玻璃黏度为104.0dPa·s对应的温度，玻璃管拉制、由管到瓶成形温度，对中硼硅玻璃管二次加工尤为重要。因为当玻璃管进行二次火焰加工制备玻璃瓶时，过高的加工温度会加速碱金属离子在表面富集，从而对玻璃瓶的化学稳定性产生负面影响。

（2）热稳定性。包括线性热膨胀系数、抗热冲击性。一方面在玻璃管制造加工时，玻璃具有能承受温度剧变的能力，不因温差冲击而改变结构造成破损；另一方面，确保药用玻璃在变温条件下，能够维持本身状态，不发生异物析出，离子逃逸，沉淀发生或对药物的影响，以满足药物极冷热条件下稳定的储存。

（3）化学稳定性。包括耐水性、耐酸性、耐碱性，确保填充药液的成分不与玻璃中的成分反应的同时，防止异物析出、离子逸出或沉淀发生而污染填充药液，满足pH范围宽泛的药物储存。

（4）B2O3含量。它是提高玻璃热稳定性和化学稳定性的主要成分。进行B2O3含量测定，可控制玻璃的使用性能，以优化料方组成，控制硼挥发对玻璃性能以及耐火材料的影响。

针对中硼硅玻璃检测评价，各国都制定了相关标准。国外参照欧洲药典、美国药典的欧洲标准、美国标准。我国于2015年编制了适宜国内药包材性能测试应用的药包材标准，中硼硅玻璃关键性能的测试表征从此更加标准化，中硼硅玻璃的应用更加精准规范，药品承载更加可靠安全。中硼硅玻璃相关检验标准详见表1。

表1 中硼硅玻璃相关检验标准

5 结语与展望

随着我国经济水平的提高，医药行业快速发展，国民对于健康、医疗条件要求的日益提高，我国药用玻璃包装向中硼硅玻璃升级，中硼硅玻璃的潜在市场在国内打开。需求结构的改善，必将带动行业市场规模的持续扩大。进口中硼硅玻璃难求且将难以满足国内市场的需求之时，必将催促国内企业中硼硅玻璃的研发生产，进一步带动中硼硅玻璃的发展。面对长期向好的中硼硅玻璃市场需求，面对国民用药安全的追求保障，完善中硼硅玻璃研发体系，深入组成、结构、性能网络关联探究，突破技术壁垒，实现自主知识产权，负重致远，相信中硼硅玻璃制造之路越走越宽。