早期乳腺癌化疗期中医辨证分型系统及判别模型的建立及应用*

李春阳,董梦婷,帕提古丽·加帕尔,江 科,盛佳钰△

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院崇明分院,上海 202150;2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200437)

辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的一种主要治疗方式,可降低患者复发转移风险、提高无病生存期,但其化疗毒副反应往往使患者望而生畏。长期临床应用发现中医药配合治疗可以有效调节患者免疫状态[1-2],提高化疗效果,改善生活质量[3-4]。但由于化疗药物的使用,处于早期乳腺癌化疗阶段的患者,出现症状与其他时期明显不同,其辨证分型分布特点及规律也与非早期乳腺癌化疗阶段患者存在不一致。为了科学、客观、全面地分析乳腺癌化疗期中医辨证分型分布规律,本研究根据自行设计的“乳腺癌中医证候调查表”[5],以临床问卷形式对乳腺癌辅助化疗期患者进行临床信息采集及系统整理,通过分析乳腺癌化疗期患者证型与证候间的关系,建立“乳腺癌化疗期中医辨证分型系统”,同时为加强多维的中医证候研究的临床应用与推广,建立“乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”,使证候研究结果以更加客观、直接的形式呈现。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2019年12月—2021年1月期间于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海复旦大学附属肿瘤医院就诊的乳腺恶性肿瘤行化学药物治疗的患者,共计500例,按纳入排除标准,先入组训练集(n=400)为构建乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型,后入组试验集(n=100)对乳腺癌化疗期证候诊断模型行临床验证。

1.2 诊断标准 参照《外科学》(2010年8月第2版)。结合患者的临床表现、体格检查、影像学检查、病理学检查诊断为乳腺恶性肿瘤。术后TNM分期参照美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer AJCC 2010 版);乳腺癌分子分型参照《St.Gallen 共识》(2017 版)。

1.3 筛选标准

1.3.1 纳入标准 (1)女性。(2)有明确病理学诊断的乳腺癌患者。(3)已行乳腺癌相关手术切除。(4)正在接受乳腺癌相关辅助化学治疗。(5)相关病史资料及检查资料齐全。(6)已签署知情同意书。

1.3.2 排除标准 (1)不能配合完成问卷调查者,包括语言困难、精神类疾病等。(2)晚期乳腺癌,已行多线化疗者。(3)新辅助化疗患者。

1.4 研究方法

1.4.1 样本量估算 本研究所采用的“乳腺癌中医证候调查表”包含中医证候条目数为57条,多因素分析的样本含量一般是变量数的5～10倍左右,训练集样本含量=证候条目数 ×(5～10)倍=57×(5～10)=285～570例;试验集的样本含量一般是训练集的20%～30%左右,试验集样本含量=训练集×(20%～30%)=400×(0.2～0.3)=80～120例,本研究最终纳入乳腺癌化疗期患者 400 例作为训练集,100例作为验证集,满足样本量要求。

1.4.2 “早期乳腺癌化疗期中医辨证分型系统”的建立 系统整理入组的乳腺癌化疗期患者填写的“乳腺癌中医证候调查表”,通过K-means聚类分析,对400例训练集患者进行初步聚类,通过logistic回归分析,对初始聚类下的证候条目进行二次筛选并计算其权重系数,制定“乳腺癌化疗期中医辨证分型系统”。

1.4.3 早期乳腺癌化疗期中医辨证分型与临床要素相关性分析 确定400例乳腺癌化疗期患者的中医辨证分型,采用 R*C 列联表资料的χ2检验,将患者年龄、TNM 分期、分子分型、化疗方案等临床要素与中医辨证分型进行相关性分析,P<0.05 表示差异有统计学意义。

1.4.4 “早期乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”的建立 根据各辨证分型中症状对应权重系数绘制ROC曲线图,并计算最佳诊断阈值,建立“乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”,通过100例验证集病例对该模型进行临床诊断效能评价。

1.4.5 质量控制及数据处理 按照“乳腺癌化疗期中医证候调查表”,以患者接受辅助化疗后的第二周为时间节点进行信息采集;本研究采用固定专人采集,注意避免诱导性语言,舌脉象由两名医师共同采集;数据采取双人双次分别录入形式,减小录入误差;各证候要素采用二分类(0=无,1=有)进行统计,通过EpiData数据库软件建立相应的录入程序,采用 SPSS 21.0 软件对数据进行统计分析。

2 结果

2.1 纳入病例中医证候条目分布情况 对400例乳腺癌化疗期患者填写的“乳腺癌中医证候调查表”进行信息提取,57条症状中出现频率由高到低依次为:舌苔薄白221次(55.25%)、健忘219次(54.75%)、舌暗214次(53.50%)、口干214次(53.50%)等,见表1。

表1 400例乳腺癌化疗期患者的证候条目分布情况(前20位)

2.2 早期乳腺癌化疗期中医辨证分型系统 将400例乳腺癌化疗期患者的中医证候变量纳入聚类分析,经 K-means 聚类分析,分别聚为三类、四类、五类、六类,作为初始聚类结果;通过二项logistic回归分析对上述初始聚类结果下的中医证候变量进行二次筛选,保留中医证候条目出现频率位于前20位的中医证候变量作为乳腺癌化疗期中医辨证分型方案主要诊断信息进行权重赋值,仅保留原始权重系数>0的中医证候条目,纳入作为早期乳腺癌化疗期中医辨证分型候选系统的诊断指标。预设辨证分型权重系数总值为50分,当某一证型中出现某一证候条目权重系数≥25时,说明该证型过分依赖此单一证候条目,该辨证分型予以剔除。最终,当聚四类时,中医四诊信息分布较为合理,比较符合临床实际,将该分型结果作为早期乳腺癌化疗期中医辨证分型系统。根据每一症状所占权重值大小,考虑临床中主症次症的影响,将权重值较大者作为证型判定的主要症状指标,由此为每一证型命名,使证型判定结果更加清晰直观,见表2。

表2 早期乳腺癌化疗期中医辨证分型候选系统

2.3 400例乳腺癌化疗期中医辨证分型与临床要素的相关性 根据“早期乳腺癌化疗期中医辨证分型系统”确定400例乳腺癌化疗期患者的中医辨证分型,将患者一般临床信息与中医辨证分型结合进行相关性分析,结果提示不同年龄阶段(P=0.009)、不同TNM分期(P=0.00)、不同化疗方案(P=0.041)间辨证分型差异有统计学意义,而不同分子分型(P=0.874)间辨证分型分布差异没有统计学意义,见表3。

表3 400例乳腺癌化疗期中医辨证分型与临床要素的相关性

2.4 早期乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型

2.4.1 “早期乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”的建立 根据各证型对应证候条目的权重系数绘制各证型ROC曲线图,见图1。经ROC曲线图结果可知,肝郁阴虚证曲线下面积为0.95;气阴两虚证曲线下面积为0.715;脾虚血亏证曲线下面积为0.85;气滞血瘀证曲线下面积为0.975。ROC曲线下面积均>0.7,模型拟合度符合临床要求,认为以此建立的模型对于目标数据有较好的预测效果;P<0.001,认为该模型差异具有统计学意义,见表4。

图1 乳腺癌化疗期中医辨证分型下 ROC 曲线面积

表4 ROC曲线下面积

根据曲线下面积,可知 ROC 曲线图上各点对应的敏感度、特异度及约登指数,见表5。当约登指数为最高值时,其对应的敏感度和特异度均较高,综合四种判别模型的敏感度和特异度,取统一阈值为 22.5,约登指数最高,并建立乳腺癌化疗期中医证候诊断模型,见表6。

表5 辨证分型判别模型的敏感度、特异度、约登指数

表6 乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型

2.4.2 “早期乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”的验证 将100例验证集患者代入已建立的“乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”,得到模型判定下的中医证型,同时请乳腺癌中医专家对此100例患者进行证型判定,以专家辨证结果为金标准,计算模型辨证相对于专家辨证的敏感度、特异度及准确率,结果如下:(1)肝郁阴虚证:灵敏性:70%,特异性:91%。(2)气阴两虚证:灵敏性:65%,特异性:95%。(3)脾虚血亏证:灵敏性:96%,特异性:92%。(4)气滞血瘀证:灵敏性:95%,特异性:96%;判别模型准确率:79%,见表7。

表7 乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型的验证

3 小结

中医治疗讲求辨证论治,根据患者证候的不同调整用药,可提高治疗效果。然而,目前乳腺癌中医证型尚缺乏统一的诊断标准,临床存在争议性,一定程度上阻碍了中医药的临床应用。分期辨证将患者明确划分为不同病程阶段,使辨证及治疗更具有针对性[6-7],但总结近年来相关研究发现,关于乳腺癌证型研究存在分期辨证研究不均衡的现象,一些证据级别较高、规模较大的辨证分型研究主要集中于围手术期、巩固期及晚期患者,鲜有针对化疗期患者的证型研究,使得这部分研究留有空白[8-13]。因此,建立乳腺癌化疗期规范化、合理化的辨证分型标准在目前乳腺癌证候诊断中显得十分重要。

本研究通过横断面调查的临床研究方式,针对400例乳腺癌化疗期患者,运用K-means聚类分析、二项logistic回归分析,总结证型与证候间的关系,经初始聚类、二次筛选及权重赋值,将该阶段患者分为四类分型,并制定“乳腺癌化疗期中医辨证分型系统”,分别为肝郁阴虚证、气阴两虚证、脾虚血亏证、气滞血瘀证。该分型系统较客观、科学地总结了乳腺癌化疗期患者证型变化特征,其中以气阴两虚证为该阶段主要证型。乳腺癌发病以本虚标实为主要特征,常见病性包括阴虚、气虚、气滞、血瘀等[14-15],其中尤以气虚、阴虚为主。机体正气不足,邪气袭人则易发病,正如《外证医案汇编》中提到:“正气虚则为岩”[16],耗气日久则易伤阴。临床治疗中,章氏[17]在遣方用药中也强调以“益气养阴”为主的辨证施治。中老年女性为乳腺癌高发人群,该年龄阶段患者多因肝肾亏虚,肾气不足,天癸渐竭,出现脏腑功能下降,表现为气虚、阴虚之证[8],腰膝酸软、潮热、自汗、舌红、脉沉等皆为佐证。化疗中常见不良反应骨髓抑制,虽无对应中医病名,但结合临床经验,诸如乏力、神疲、头晕等均可属于骨髓抑制这一表现。因乳腺癌患者多以虚证为主,正虚日久则耗气伤阴,易致阴虚,终致气阴两虚之证。

本研究针对乳腺癌化疗期患者,共建立四个证型下对应判别模型,均满足诊断性试验要求;检验模型评价的标准在于临床应用,对判别模型进行临床验证,结果提示四个证型下判别模型均达到诊断试验要求。其中肝郁阴虚证、脾虚血亏证、气滞血瘀证灵敏性、特异性均较好;气阴两虚证特异性较好,但灵敏性较低,可知气阴两虚判定模型存在漏诊可能,但误诊率较低。本研究的中医辨证分型判别模型依据模型中的各项证候条目进行打分计算,不同的证候条目具有不同的权重,代表该证候条目对于该中医证型的贡献度高低。气阴两虚证具体为:脉沉、舌苔薄白、舌红、潮热、健忘、口干、面色苍白、腰膝酸软、自汗、面色红润。在证型判别过程中“脉沉”对该中医证型贡献度最大,占比最高。但是由于脉象的采集可能存在主观判断的偏差,因此以脉象作为证型判定主要依据,容易出现漏诊可能,也导致了“气阴两虚证”在训练集与验证集的灵敏度均较低。

中医证候研究的复杂性、非线性、模糊性既是证候诊断的特点,也是证候诊断规范化的难点。本研究建立的“乳腺癌化疗期中医辨证分型系统”一定程度上为乳腺癌化疗期的中医药治疗提供了参考依据,但在临床应用与推广方面仍有待完善。如何避免主观因素的影响,更加客观、快速地辨别证候与证型间的联系,这一问题在现代医学研究背景下,以辨证分析模型的形式获得更好的呈现,这种数字化的判别过程对数据不存在偏见性,减少了因主观因素而造成的判断误差[18]。本研究针对乳腺癌化疗期患者,通过绘制ROC曲线,对症状变量间的潜在关系进行分析挖掘,建立“乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”。在模型构建阶段,通过条目赋值和诊断阈值的确定对模型的客观性、科学性进行了科学把控;在模型验证阶段,另以100例乳腺癌化疗期患者对模型进行临床验证,保证了模型的可靠性、可行性。整个研究过程均达到了标准化与规范化,保证了判别模型的质量。最终研究结果提示,模型验证准确率为79%,基本符合临床要求。

为使复杂、多维的中医证候研究实现临床应用与推广,本研究将中医与统计学、大数据结合,采用数学模型构建的方法,构建了“乳腺癌化疗期中医辨证分型判别模型”,该模型能根据评分高低客观地判定乳腺癌化疗期患者所属辨证分型,经临床检验具有较好的灵敏性和特异性,为中医辨证分型的研究、应用与推广提供新模式。