精神分裂症的社区治疗获益：基于长效注射用抗精神病药物

中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组，中华医学会全科医学分会，李茜，司天梅

100191 北京市，北京大学第六医院 北京大学精神卫生研究所 国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室（北京大学） 国家精神心理疾病临床医学研究中心（北京大学第六医院）

精神分裂症侵袭了世界近1%的人口，是全球十大致残原因之一，并且会长期影响患者的社会和职业功能［1］。据统计，2016 年全球精神分裂症年龄标准化患病率估计为0.28%，我国精神分裂症的终生患病率最高为0.6%［2-3］。迄今为止，抗精神病药物是精神分裂症患者最重要的治疗措施，但长期有效地管理精神分裂症依然面临着很多问题，尤其是药物依从性问题，约60%的精神分裂症患者在首次接受抗精神病药物治疗时即表现出不依从，而随着病程发展依从性会更差［4］。药物依从性不良会导致疾病复发风险升高、再入院率增加和较差的长期预后。

WHO 的精神卫生行动计划和世界精神病学协会（World Psychiatric Association，WPA）强调以社区为基础的精神卫生服务和管理模式，旨在将心理健康融入社区，例如全球范围内的精神病院去机构化，并通过提高可及性、可接受性、可负担性、实用性和可扩展性来促进患者心理健康［5-6］。基于社区的管理模式包括个案管理、强化个案管理、危机干预和主动社区治疗等，可以在社区中提供以康复为导向的循证医疗服务，并为精神分裂症等严重精神疾病患者提供长期综合支持［7］。

在这些社区管理模式中，长效注射用抗精神病药物是目前治疗精神分裂症的主要策略之一。长效注射用抗精神病药物的优势是通过减少给药频率来提高患者用药依从性，同时提供可靠的释药系统和稳定的药代动力学，便于定期监测［8］。长效注射用抗精神病药物作为治疗精神分裂症及预防复发的重要手段，已获得国内外众多指南的推荐，被认为可作为所有精神分裂症患者的治疗选择，并可用于首发、急性期和难治性精神分裂症患者［9］。然而，第一代长效注射用抗精神病药物的锥体外系反应和耐受性差，限制了该类药物的使用［10］。目前应用广泛的是第二代长效注射用抗精神病药物，其中包括棕榈酸帕利哌酮、棕榈帕利哌酮酯、阿立哌唑注射液、利培酮注射液、奥氮平注射液。大量数据显示长效注射用抗精神病药物可以显著降低患者再住院风险、延缓复发，而且即使在停药后，仍能在较长时间内降低复发风险，使其在社区治疗中可以发挥更大的价值。近十多年，加拿大、澳大利亚、美国等国家已在社区广泛使用长效注射用抗精神病药物，结果显示可提升患者治疗依从性、降低患者暴力行为、降低再入院率、提升患者社会功能。近年来我国陆续进行了一系列社区管理模式的探索，有共识强调了长效注射用抗精神病药物在社区精神分裂症管理中的应用［11］。

既往研究多总结了长效注射用抗精神病药物对精神分裂症患者的有效性，本文旨在总结精神分裂症患者在社区康复过程中接受长效注射用抗精神病药物治疗的综合获益，除疗效及安全性方面，还包括功能康复情况及使用态度等，希望能为我国精神分裂症社区管理模式的探索提供一定的证据参考，同时也希望能为社区医生在实践中应用长效针剂以及未来开展相关研究提供具体的证据支持。

1 长效注射用抗精神病药物的治疗获益

1.1 长效注射用抗精神病药物的有效性和安全性

长效注射用抗精神病药物应用于临床的时间已超过40 年，期间发表了多项研究对社区精神分裂症患者接受长效注射用抗精神病药物与口服抗精神病药的疗效进行比较。

一项研究探讨了癸氟哌啶醇和口服利培酮在中国接受社区管理的精神分裂症患者中的长期疗效和安全性［12］。癸氟哌啶醇组患者阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评分优于口服利培酮组（χ2=2.33，P＜0.05），两组间不良事件发生率比较无显著差异（χ2=0.31，P=0.58）。提示癸氟哌啶醇对社区精神分裂症患者的长期疗效优于口服利培酮。另一项瑞典的全国性队列研究表明，16～64 岁的精神分裂症患者在使用抗精神病药物时死亡率比未使用抗精神病药物时低40%以上，相较于同种药物的口服制剂，长效注射用抗精神病药物制剂的使用可使死亡风险降低约30%［13］。

利培酮注射液是第二代抗精神病药的首批长效制剂之一。一项队列研究显示，使用利培酮注射液患者的精神病院住院率低于使用口服药的患者［14］。

一项针对120 例社区管理的精神分裂症患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究表明，棕榈酸帕利哌酮在改善PANSS 评分方面较对照组更有效（P＜0.05），且体质量没有发生明显变化［15］。一项研究对233 例近期确诊精神分裂症的患者和360 例稳定期精神分裂症患者注射棕榈酸帕利哌酮治疗，并进行为期6个月的随访，结果显示71.4%的近期确诊患者和59.2%的稳定期患者PANSS 评分下降≥20%（P＜0.05），39.4%的近期确诊患者和24.6%的稳定期患者PANSS评分改善＞50%（P＜0.001）［16］。棕榈帕利哌酮酯相较于棕榈酸帕利哌酮，在延长停药后的复发时间方面更有优势，且耐受性和安全性类似。在一项RCT 研究中，对PANSS 评分≤75 分的稳定期患者进行6个月的维持期治疗，在维持期终点随机、双盲分配使用棕榈帕利哌酮酯和安慰剂，其结果表明，与使用安慰剂的患者相比，使用棕榈帕利哌酮酯的患者复发时间明显延后［17］。一项对病情稳定的精神分裂症患者从使用棕榈酸帕利哌酮过渡到棕榈帕利哌酮酯的疗效评估研究表明，患者在使用棕榈酸帕利哌酮稳定后继续使用棕榈帕利哌酮酯治疗可能更有助于减少精神残疾，提高生活质量，同时更低的给药频率可使血药浓度更加稳定［18］，且转为棕榈帕利哌酮酯治疗的患者更愿意参加社会活动，患者及照料者与医生和护士的沟通质量改善，患者病耻感降低［19］。

阿立哌唑注射液为多巴胺受体部分激动剂，2016—2020 年，几项镜像研究和观察性研究评估了阿立哌唑注射液在精神分裂症患者中的疗效和安全性［20-22］，其可改善PANSS 评分和社会功能，但有部分患者发生了有临床意义的体质量增加，加拿大的一项前瞻性队列研究也有类似发现［23］。

1.2 长效注射用抗精神病药物的用药依从性

精神分裂症复发的最大危险因素是治疗依从性差。根据丹麦国家临床循证指南，推荐使用长效注射用抗精神病药物治疗药物依从性差的精神分裂症患者［24］。

长效注射用抗精神病药物与口服抗精神病药相比，在提高患者用药依从性方面的巨大优势，主要体现在患者复发率和再入院率低等方面［12，15，23，25-29］。2020年中国一项纳入了80 例社区精神分裂症患者并进行了长达12 个月的随访研究发现，与口服利培酮相比，癸氟哌啶醇治疗的患者复发率显著降低（11.11% 与30.77%，χ2=4.31，P＜0.05）［12］。另一项中国的RCT研究表明，棕榈酸帕利哌酮组患者的再住院率显著低于口服抗精神病药（1.8% 与 38.6%，P＜0.01）［15］。但同时存在部分研究结论不一致，如一项针对14 610 例社区居住的精神分裂症患者的队列研究表明，就再住院率而言，长效注射用抗精神病药物并不优于口服抗精神病药（27.3% 与 27.3%）［30］。

一项为期10 年的随访观察研究比较了在基于社区的病例管理计划中接受口服药治疗和长效注射用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的疗效，结果发现，长效注射用抗精神病药物组患者有更高的治疗保留率及更低的再住院率和自杀倾向［31］。一项调查社区药房中药剂师管理的长效注射用抗精神病药物服务对用药依从性影响的研究中，有78%的患者依从性良好，表明药剂师提供的基于社区的长效注射用抗精神病药物服务可有效促进患者的依从性［32］。

1.3 长效注射用抗精神病药物在社会功能恢复中的作用

精神分裂症病程多持续终身，涉及思维、情感、认知等方面的损害，造成社会功能下降。即使度过急性期，患者仍可能存在学习和工作能力下降、病耻感、情感淡漠、行为退缩、活动减少、生活懒散、不规律服药等问题，因此有学者提出使用长效注射用抗精神病药物用于社区稳定期患者可减轻精神病性症状，恢复其社会功能［33］。来自中国的一些研究表明，在社会功能和社区服务参与度方面，长效注射用抗精神病药物优于口服抗精神病药［12，15］。一项RCT 研究中，以个人和社会表现量表（Personal and Social Performance Scale，PSP）评分来评价患者社会功能恢复情况，结果显示棕榈酸帕利哌酮组患者的PSP 评分在1、3、6 个月均高于口服药组，说明棕榈酸帕利哌酮起效更快，治疗12 个月后，棕榈酸帕利哌酮组大部分患者的社会功能进一步改善，除与棕榈酸帕利哌酮良好的疗效和安全性相关外，也可能因用药频次减少，使患者摆脱每日服药的痛苦，减少了周围人对患者的监督与束缚，给患者创造更多机会发挥自主性，让其更早、更好地投入工作和生活中。一项国际、多中心、回顾性的研究，纳入90 例使用棕榈酸帕利哌酮治疗的精神分裂症患者，随访12 个月，发现与基线时相比，有53.3%患者的PSP 总评分至少提高7 分（P＜0.001）。有11 例患者的PSP 评分从中、重度功能损害减轻到轻度甚至是无功能损害［34］。一项研究对32 例精神分裂症患者进行为期12 个月的认知功能评估，结果显示，长效注射用抗精神病药物治疗1 年后患者神经认知功能显著改善，但不同类型的长效注射用抗精神病药物对神经认知功能的改善未发现统计学差异［35］。另一项对1 319 例注射棕榈酸帕利哌酮的患者就业情况评估的研究中，再就业患者的比例显著增加，社会和职业功能评估量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale，SOFAS）评分有显著改善，在1 年内和2 年内就业患者的比例均达到30%以上，表明棕榈酸帕利哌酮可以显著改善患者的社会功能及就业情况［36］。

1.4 长效注射用抗精神病药物在社区康复中的应用

全球接受社区康复的精神分裂症患者中使用长效注射用抗精神病药物的比例为20%～40%，部分发达国家甚至达到了80%～90%［37］，且长效注射用抗精神病药物已被证明在社区应用中效果较好，在预防复发、降低肇事肇祸率等方面优于口服药。一项为期20 年的随访研究证实，与使用口服药相比，参与使用长效注射用抗精神病药物的社区病例管理计划，可显著降低患者的自杀倾向（P＜0.000 5）［38］。一项对参与社区病例管理计划的重度精神分裂症患者治疗依从性和住院情况的研究随访患者10 年，51.7%的患者接受持续治疗，因复发而再住院患者比例较加入计划前显著下降，研究者认为与以往的标准治疗相比，该结果与使用长效注射用抗精神病药物治疗密切相关［39］。另一项针对接受社区老年精神病学服务的患者长效注射用抗精神病药物使用情况的调查研究显示，在5 年内共记录了142 例长效注射用抗精神病药物使用案例（16.1%），最常用的长效注射用抗精神病药物是棕榈酸帕利哌酮（50.7%），接受长效注射用抗精神病药物治疗的患者中有54.9%接受了社区治疗指令，且长效注射用抗精神病药物联合社区治疗指令的疾病复发率较低（7.7%），因此认为长效注射用抗精神病药物联合社区治疗指令是降低老年人精神分裂症复发率的有效治疗方法［25］。类似的结果也在另一项个性化、社区管理严重精神分裂症患者的有效性研究中得到证实，在该研究中，患者对基于社区的病例管理计划的依从性高于对标准治疗的依从性（P＜0.001），基于社区的病例管理计划的住院和自杀倾向更少（P＜0.001），基于社区的病例管理计划的临床严重程度降低更多（P＜0.005），与口服抗精神病药物相比，长效注射用抗精神病药物与这些结果的相关性更密切（P＜0.001），社区病例管理和长效注射用抗精神病药物的个性化组合对这些患者的治疗更有效［40］。

截至2020 年底，我国约有643 万严重的精神障碍患者在社区接受治疗和管理，但目前长效注射用抗精神病药物的整体处方率还较低，仅为0.66%，远低于亚洲平均水平［41］。因此，我国也开展了很多基于长效注射用抗精神病药物的“医院社区一体化”管理模式，并取得了理想的效果。一项来自武汉的调查研究证实，进入社区管理项目患者的依从性较高，90.00%的患者表示愿意继续使用长效注射用抗精神病药物，一半以上的医生和社区精神卫生防治人员认为患者依从性明显改善，所有患者及照料者对加入项目的满意度高［42］。

1.5 长效注射用抗精神病药物的使用态度

尽管长效注射用抗精神病药物可以提高患者对治疗的依从性已达成共识，但患者和处方医生的意见仍是限制长效注射用抗精神病药物使用的因素之一。鉴于长效注射用抗精神病药物可以显著改善精神分裂症患者的治疗结局，因此需要更好地了解患者在接受和使用长效注射用抗精神病药物时的观点。在对法国精神分裂症患者进行的一项调查中，大多数患者更喜欢注射给药的方式［43］。有67%的受访者表示，在接受注射治疗后感觉更好，有51%的患者认为注射治疗比口服药物更有效。然而，一些患者对注射有负面情绪，例如使用长效注射用抗精神病药物的一个障碍是缺乏对疾病和治疗的自知力。对于社区护理人员和患者而言，对长效注射用抗精神病药物和治疗过程的了解越多，就越有可能改善对长效注射用抗精神病药物的态度［44］。一项初步研究表明，开处方者在向精神分裂症患者提供长效注射用抗精神病药物时会考虑文化或种族差异，这可能有助于促进和鼓励患者接受长效注射用抗精神病药物治疗［45］。患者不仅可以在心理健康诊所中获得长效注射用抗精神病药物，当满足特定标准时，还可以在社区药房中获得长效注射用抗精神病药物。患者对社区药房药剂师管理的长效注射用抗精神病药物服务感到满意，发现这比其他地方提供的类似服务更方便［46］。我国也有关于长效注射用抗精神病药物使用态度的研究，一项对上海市6 336例精神分裂症患者进行的基于社区的大型横断面调查显示，长效注射用抗精神病药物的使用同意率为3.16%（n=200），说明中国社区精神分裂症患者使用长效注射用抗精神病药物的意愿较低，本研究也发现年龄越小、住院次数越多、病程越短的患者更愿意接受长效注射用抗精神病药物［47］。另一项北京市的基于社区样本的横断面调查得到类似结果，约10%的受访者有过使用长效注射用抗精神病药物的经验，目前的使用率为2.4%。受访者接受长效注射用抗精神病药物的意愿普遍较低（18.1%）。有使用意愿的主要原因是不需要每天服药，无使用意愿的主要原因是费用高、害怕打针和不了解长效注射用抗精神病药物［48］。

2 证据总结

来自不同国家的最新研究结果进一步证明了长效注射用抗精神病药物在社区中对精神分裂症的有效性和安全性。一项全国性队列研究表明，与口服同种药物相比，使用长效注射用抗精神病药物可使死亡风险降低约30%［13］。本文由于纳入研究的设计不同，得到的结果可能并不一致，但研究结果一致表明，长效注射用抗精神病药物在改善社区环境中患者的PANSS 评分方面优于口服抗精神病药。此外，一些研究表明，在社会功能和服务参与方面，长效注射用抗精神病药物优于口服抗精神病药［12，15，37］。通过每1 个月或每3 个月给药一次，长效注射用抗精神病药物可以减少患者就诊频率，使患者更容易接受长期药物治疗，从而显著提高治疗依从性［12，15，23，25-30，49］。

尽管大多数研究表明长效注射用抗精神病药物可以提高患者依从性和治疗结局，但在真实世界中长效注射用抗精神病药物仍然没有得到充分利用，患者和处方者对长效注射用抗精神病药物的认知和看法，可能是阻碍其使用的原因。尽管缺乏关于社区中接受注射针剂患者的主观体验的数据，但通常情况下，患者对注射抗精神病药物的看法是积极的［45］。

许多研究支持长效注射用抗精神病药物的疗效优于口服抗精神病药。然而，在长效注射用抗精神病药物与口服药预防复发和再住院的RCT 结果中好坏参半。由于频繁就诊和参与临床研究的动机，RCT 可能不是评估长效注射用抗精神病药物有效性的最佳策略［38］。长效注射用抗精神病药物的疗效优势在镜像研究和队列研究中更为明显［50-53］。同时，RCT 研究设计可能不利于反映真实世界治疗的复杂性，而观察性研究在反映精神疾病治疗复杂性方面更具有优势。

在许多国家中，已有大量研究证实，在不同的社区管理模式下，长效注射用抗精神病药物在精神分裂症患者的社区康复中可发挥比口服药物更卓越的疗效，不仅体现在降低疾病复发率和再住院率，也体现在患者社会功能恢复、降低肇事率等方面有优秀的表现。因此，国内外许多社区康复指南以及政策性文件推荐使用长效注射用抗精神病药物。但我国依然存在长效注射用抗精神病药物整体处方率低的问题，主要原因包括医疗机构与基层社区信息共享不足，社区医疗服务治疗率较低，患者随访率低，社区精神康复开展较少等。

3 小结与展望

社区是精神分裂症患者康复的最主要场所，探索更优的社区治疗策略、管理模式具有重要意义。国际上，长效注射用抗精神病药物已广泛应用于精神分裂症的社区干预，相关研究数据支持长效注射用抗精神病药物在社区精神分裂症患者治疗中存在明显优势，除疗效及改善依从性外，亦包括预防复发、降低肇事肇祸、改善社会功能等多个方面，这种综合的获益更有助于实现精神分裂症患者全面功能康复的最终目标。然而，我国仍面临长效注射用抗精神病药物总体应用不足的问题，社区长效注射用抗精神病药物使用率亦偏低，可能与医患对长效注射用抗精神病药物的认知和了解尚不充分有关。加强相关知识的宣教以及医疗机构与基层社区的信息共享，通过社区康复模式的建立和实施以及专业康复团队的参与，有望提升长效注射用抗精神病药物在社区的应用。另外，目前在我国真实社区环境中开展的长效注射用抗精神病药物相关研究尚不充分，未来有必要加强相关研究，以进一步指导长效注射用抗精神病药物在我国社区精神分裂症患者中的应用，探索更多适用于我国社区精神分裂症患者的长效注射用抗精神病药物治疗和社区康复方案。

参与本文撰写及讨论的专家（排名按姓氏拼音首字母）：蔡军（上海市精神卫生中心）、陈晋东（中南大学湘雅二院）、迟春花（北京大学第一医院）、杜向东（苏州市广济医院）、贾福军（广东省人民医院）、李涛（杭州市第七人民医院）、李毅（武汉市精神卫生中心）、马弘（北京大学第六医院）、马宁（北京大学第六医院）、许秀峰（昆明医科大学第一附属医院）、周波（四川省人民医院）、周亮（广州医科大学附属脑科医院）。

作者贡献：中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组及中华医学会全科医学分会专家组讨论提出主要研究目标及思路；李茜负责文献检索、数据提取，撰写论文初稿及修订论文；司天梅负责文章的质量控制，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。