MHD 合并SHPT 患者帕立骨化醇治疗前后FGF-23、iPTH 及血管钙化指标的变化及意义

吴琼皎，张华贞，袁春晓

（河南省三门峡市中心医院肾内科，河南 三门峡 472000）

继发性甲状旁腺功能亢进症 （Secondary hyperparathyroidism，SHPT） 是慢 性 肾 脏 病（Chronic kidney disease，CKD）的常见并发症。随着维持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）治疗技术的进步，CKD 患者存活时间延长，SHPT 发病率明显升高[1]。 该病可导致活性维生素D 含量降低及钙磷代谢紊乱，与MHD 治疗预后密切相关[2]。 目前，相关指南推荐选用维生素D 受体激动剂（Vitamin D receptor agonists，VDRAs） 作为干预SHPT 的首选药物，但临床应用的VDRAs 种类较多，具体药物的选择成为临床研究者关注的热点。 已有研究报道，骨化三醇可能导致体内钙磷代谢异常，这对其应用造成一定限制[3]。 帕立骨化醇是高效的选择性维生素D 类似物，对于肠道钙、磷吸收以及骨骼重建的不良影响较小[4]。 近年研究报道，纤维细胞生长因子-23（Fibrocyte growth factor-23，FGF-23）是参与SHPT 患者磷重吸收以及组织钙化的重要因素，但目前探讨帕立骨化醇对FGF-23 影响作用的研究还较少， 本研究观察了帕立骨化醇对MHD继发SHPT 患者FGF-23、iPTH 以及血管钙化的影响，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年1 月至2020 年12 月在我院行MHD 治疗且出现SHPT 的患者90 例，纳入标准：（1）年龄大于或等于18 岁；（2）规律透析时间大于或等于12 m，每周透析2～3 次；（3）全段甲状旁腺素（Total parathyroid hormone，iPTH）大于或等于600 pg/mL；（4）首次诊断SHPT，未接受过维生素D 受体激动剂或拟钙剂等药物治疗。 排除标准：（1）有原发性甲状旁腺功能亢进病史；（2）合并其他甲状旁腺疾病， 或有甲状旁腺手术治疗史；（3）合并严重心、肝功能不全；（4）对本研究所用药物过敏者。 上述患者随机分为两组各45 例，两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组给予骨化三醇 （瑞士ROche Pharma AG 公司生产），2.0 μg Biw 口服。观察组给予帕立骨化醇 （江苏恒瑞医药股份公司生产），起始剂量为0.04～0.10 μg/kg， 随着治疗期间患者iPTH 水平的变化适当调整剂量：iPTH 300～600 pg/mL，使用剂量为0.04 μg/kg；iPTH 600～800 pg/mL，使用剂量为0.07 μg/kg；iPTH＞800 pg/mL， 使用剂量为0.10 μg/kg， 在行MHD 治疗后下机前通过透析通路给药，频率为3 次/周。

1.3 评价方法

1.3.1 分别于治疗前、治疗后2、6、12、18 周采集空腹静脉血，以3 000 r/ min 高速离心处理，取上清液检测下列指标：（1） 采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测血钙、血磷水平；（2）采用磁微粒化学发光法检测iPTH， 试剂盒购自由江苏泽成生物公司；（3）采用ELISA 法检测FGF-23 水平，试剂盒均购自上海易利生物科技公司。 使用前根据标准品配制要求Standerd1-6、ControlⅠ、Ⅱ加入蒸馏水混匀并完全溶解，生物素化抗人FGF-23抗体2.4 mL 和HRP 结合人FGF-23 抗体2.4 mL混匀。每孔各加入标准品或待测样品100 μL，覆盖不透光的封闭纸。 室温下孵育3 h。 孵育结束后，5 min 内用酶标仪在620 nm 处测吸光值。 每孔加入50 μL 终止液混匀。 5 min 内用酶标仪在450 nm 处测吸光值。 OD 值为纵坐标，以标准品浓度(mg/mL)为横坐标，绘制标准曲线。 根据样品的OD 值可在标准曲线上查出FGF23 的浓度。

1.3.2 分别于治疗前、 治疗后12 个月检查组织钙化情况：（1）采用GE64 排螺旋CT 进行冠状动脉检查，观察钙化严重程度，记录CT 峰值系数，计算冠状动脉钙化积分 （Coronary artery calcification Score，CACS）；（2） 采用飞利浦彩色多普勒超声诊断仪观察是否发生心脏瓣膜钙化， 以二尖瓣/主动脉瓣至少1 个瓣叶上出现1 m 强回声区作为判定瓣膜钙化的标准。

1.4 统计学方法 使用SPSS 19.0 软件进行统计分析。 计数资料采用χ2检验；计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验，事后两两比较采用LSD 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血钙、 血磷水平比较 研究组治疗后2、6周血钙水平高于治疗前（P＜0.05），治疗后12 周、18周与治疗前无明显差异（P＞0.05）； 对照组治疗后2、6、12、18 周血钙水平均高于治疗前（P＜0.05）；治疗后12、18 周，研究组血钙低于对照组（P＜0.05）。研究组治疗不同时间点血磷比较、 对照组治疗不同时间点血磷比较、 两组间血磷比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2、表3。

表2 两组血钙水平比较

表3 两组血磷水平比较

2.2 两组iPTH 水平比较 研究组治疗后2、6、12、18 周iPTH 水平低于治疗前（P＜0.05）；对照组治疗后2、6、12、18 周iPTH 水平低于治疗前（P＜0.05）；研究组治疗后6、12、18 周iPTH 低于对照组 （P＜0.05），见表4。

表4 两组iPTH 水平比较（pg/mL）

2.3 两组FGF-23 水平比较 研究组治疗后2、6 周FGF-23 水平与治疗前无明显差异（P＞0.05），治疗后12、18 周FGF-23 水平高于治疗前（P＜0.05）；对照组治疗后2、6、12、18 周FGF-23 水平均高于治疗前（P＜0.05）；研究组治疗后2、6、12、18 周FGF-23 水平低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组FGF-23 水平比较（ng/L）

2.4 两组组织钙化情况比较 两组治疗前CACS 积分无明显差异（P＞0.05）；治疗后两组均略有升高，治疗后研究组低于对照组（P＜0.05）；两组心脏瓣膜钙化发生率比较，治疗前无明显差异（P＞0.05），治疗后研究组低于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组组织钙化情况比较

3 讨论

2016 年中国研究数据服务平台 （China Research Data Service Platform，CNRDS）资料表明，我国MHD 患者中，iPTH 水平达标率仅为55.3%，钙和磷达标率仅为53.4%与36.2%[5]。SHPT 发病率在Ⅳ期CKD 患者中约为70%， 在透析龄大于10 年的患者中高达100%[6]。可见我国SHPT 的防治现状不容乐观，MHD 患者的SHPT 干预管理状况亟待改善。

SHPT 患者iPTH 水平异常升高，可增加骨折、心血管事件风险，增加患者病死率[7]。 与iPTH 水平在150～600 ng/L 范围内的CKD 患者比较，iPTH 水平大于600 ng/L 的患者病死率升高大约15%[8]。钙磷代谢紊乱是SHPT 发病的始动因素之一，健康人群血清钙、 磷浓度在相关激素调节下保持平衡；SHPT 患者钙磷代谢紊乱，通过甲状旁腺增生上调iPTH 水平，以代偿性维持血清钙、磷浓度[9]。本研究结果显示，帕立骨化醇在降低iPTH 水平以及调节血钙方面的效果优于骨化三醇，与张雪琴等[10]研究一致。 帕立骨化醇可特异性作用于甲状旁腺维生素D 受体，通过激活维生素D 受体通路从而有效调节甲状腺旁腺分泌功能，抑制iPTH 水平；其还可诱导甲状腺旁腺细胞周期抑制剂p21 分泌量增加，同时下调转化生长因子α 的分泌量，从而抑制甲状腺旁腺增生[11]。 本研究中观察到，在治疗2、6周时，研究组iPTH 明显低于对照组，表明帕立骨化醇能够较快下调iPTH 水平，发挥治疗作用。 作为选择性维生素D 类似物， 帕立骨化醇较少激活肠道维他命D 受体， 其对肠道钙吸收及骨钙动员的作用仅为骨化三醇的1/10[12]。 本研究中，研究组治疗后第2、6 周，血钙明显升高，但在治疗12 周后降至与治疗前无明显差异； 对照组血钙呈持续上升趋势，在治疗12 周时高于研究组，表明帕立骨化醇对血钙代谢的影响较小，与已往研究一致。关于帕立骨化醇用药后一次性血钙升高现象，已往研究认为属于药物适应期的正常反应[13]。本研究中两组治疗前后血磷水平未出现明显变化， 张雪琴等[10]研究也发现，MHD 患者分别采用帕立骨化醇与骨化三醇治疗后，高血磷症情况两组相当，并认为这可能与某些地域性的饮食或生活习惯有关，具体有待以后研究进一步探讨。

FGF-23 主要由骨细胞和成骨细胞分泌，是调节钙磷代谢的关键环节之一， 可促进血磷在肾脏的排泄，并调节骨组织钙代谢，其血清水平随肾脏滤过功能降低而升高[14]。当患者血中钙磷过饱和后，可发生被动沉积、 磷灰石积聚、 细胞外基质形成等，从而诱发血管钙化[15]。 本研究结果显示，两组FGF-23 水平均呈上升趋势，其原因可能为活性维生素D 激活了位于FGF-23 启动子上的维生素D应答元件，从而刺激了FGF-23 的分泌[16]；但研究组患者FGF-23 水平比对照组更稳定，提示帕立骨化醇可更好控制FGF-23 水平，从而有助于稳定钙磷代谢。 本研究中两组研究组治疗后CACS 积分、心脏瓣膜钙化发生率均低于对照组， 这可能与帕立骨化醇调节钙磷代谢并抑制FGF-23 分泌的作用有关[16]。

综上所述， 帕立骨化醇治疗MHD 继发SHPT患者效果更佳，同时对血钙水平影响较小，有助于抑制血管钙化。 但由于条件限制，本研究随访时间较短，对于使用帕立骨化醇对SHPT 患者发生心血管事件风险是否有影响， 还有待以后研究进一步深入探讨。