学龄前期儿童哮喘的诊断与治疗研究进展

余文博，杨 磊

(1.武汉科技大学医学院,湖北 武汉 430065;2.湖北省妇幼保健院儿童呼吸科,湖北 武汉 430070)

支气管哮喘是由多种细胞及细胞因子共同参与的慢性气道炎症性疾病,临床表现为喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状,同时具有气道高反应性和可变的气流受限,随着病程延长可导致气道结构改变,即气道重塑[1]。近年来,儿童哮喘的发病率日趋升高,特别是在学龄前期儿童;由于学龄前期儿童对于主观症状不能描述且难以进行客观的肺功能测试,并且临床工作中也缺乏对学龄前期儿童哮喘诊治的共识,因此容易造成漏诊和不能早期进行系统治疗,最终导致病情控制欠佳,影响儿童的身心健康。本文就学龄前期儿童哮喘诊断和治疗的相关研究进展加以综述,以期为学龄前期儿童哮喘的临床诊疗提供参考。

1 儿童哮喘的患病趋势

哮喘是一种慢性呼吸道疾病,是儿童时期最常见的非传染性疾病[2]。世界范围内儿童哮喘患病率的变化趋势各不相同,儿童哮喘的患病率在发展中国家继续上升,但在一些发达国家其患病率已趋于稳定[3]。中国第三次城市儿童哮喘流行病学调查显示,城市儿童哮喘总患病率为3.02%,其中以学龄前期儿童患病率最高[4]。相关研究表明,患有严重哮喘的学龄前期儿童在50岁时仍有哮喘发作[5]。因此,哮喘严重影响儿童生长发育,并给社会和家庭带来沉重的精神和经济负担。

2 儿童哮喘的发病机制

哮喘是一种异质性疾病,发病机制复杂,目前认为哮喘的发病与气道慢性炎症、气道高反应性相关[6],其病理基础是多种炎性细胞释放的炎性介质和细胞因子参与的气道慢性炎症[7]。传统的免疫学观念认为,机体在变应原的刺激下,抗原提呈细胞与原始T细胞表面相应受体结合,促进原始T细胞向辅助性T细胞(helper T cell,Th)2分化,导致Th1/Th2比例失衡,是哮喘发病的经典理论[8]。高表达的Th2型细胞因子进一步作用于B细胞、嗜酸性粒细胞及杯状细胞,引起呼吸道分泌物增多,形成气道高反应状态。然而,并不是所有的哮喘患者都是Th2型细胞因子高表达;研究发现,Th17/Treg免疫失衡在哮喘的发病机制中也发挥重要作用,进一步补充了Th1/Th2效应机制介导的不足[9]。随着分子生物学的不断发展,还发现儿童哮喘是由遗传和环境因素共同决定的,这二者相互作用引起基因变异,增加儿童哮喘的易感性,目前已发现许多易感基因,涉及多条生物学通路,并导致儿童哮喘出现不同的临床表型[10]。

近些年,随着微生物代谢组学的发展,发现人体内微生物群落在哮喘的发病中也起着重要作用,并由此诞生了“肺-肠轴”这一概念[11]。支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织是黏膜相关淋巴组织的一部分,其在形态和功能上具有相关性,这可能是肠道微生物失衡引起远隔组织器官疾病发生的基础。有研究表明,肠道微生物通过与宿主代谢和免疫系统之间复杂的相互作用直接参与哮喘的发病过程[12]。肠道微生物及胆汁盐可提供免疫刺激,导致免疫细胞(T细胞、B细胞、树突细胞)启动炎症或抗炎反应,从而对Th2免疫反应及哮喘气道高反应性产生影响。此外,有研究表明,维生素D缺乏能影响肠道菌群的组成和比例,并通过“肺-肠轴”引发气道炎症和免疫系统功能紊乱,说明血清维生素D水平与哮喘的发生也存在一定相关性[13]。

3 学龄前期儿童哮喘的诊断

许多儿童在学龄前期就开始出现反复喘息、咳嗽等症状,由于没有循证证据和金标准,国内外学者曾多次修订经验性诊断标准,但始终缺乏足够的循证依据。我国儿童哮喘主要依据呼吸道症状、体征及肺功能检查来证实存在可变的呼气气流受限,并需要在排除其他相关症状疾病的基础上方可考虑诊断[14]。哮喘预测指数(asthma predictor index,API)是目前使用最广泛的哮喘预测工具,API的评估包括2项主要指标(父母有哮喘史、医生诊断的湿疹)和3项次要指标(医生诊断的变应性鼻炎、非感染引起的喘息、外周血中嗜酸性粒细胞升高≥4%)。API阳性判断标准为3 a内发生反复喘息,并同时具备2项主要指标中的1项或3项次要指标中的2项[15]。2018年我国学者运用多因素logistic回归模型初步建立了6岁以下儿童哮喘预测评分(asthma predictive score,APS):喘息发作频率累计≥4次(3分)、是否存在可逆性气流受限(3分)、是否存在变应性鼻炎和(或)特应性皮炎(1分)、一级亲属中是否存在过敏史(1分)、体内或体外变应原检测结果是否阳性(1分),根据受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线得出诊断6岁以下儿童哮喘的最佳界值为4分,此时诊断6岁以下儿童哮喘灵敏度和特异度最高;并在2021年对该评分预测儿童哮喘的准确性进行多中心大样本研究验证,发现其稳定性较强,具有较好的临床应用价值[16-17]。谢艾岑等[18]对266例既往有喘息病史的患儿进行回顾性分析,评估API与APS对哮喘的预测价值,结果显示,APS对学龄前期儿童哮喘的预测价值高于API。2020年全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)提出对学龄前期儿童哮喘的诊断基于以下症状特征:活动后、大笑或哭闹时出现喘息或咳嗽,无明确的呼吸道感染;危险因素包括有变应性疾病史(湿疹或变应性鼻炎),直系亲属中有哮喘病史;治疗反应为试验性治疗有效;同时排除其他诊断[19]。GINA2022对儿童哮喘的诊断做出如下更新:对于未接受控制治疗的患者,应在首次出现哮喘症状时收集哮喘诊断的证据。由于哮喘的症状可以自行缓解或经治疗后缓解,如果患者已经开始接受控制治疗,就很难再确定是否为哮喘[20]。结合国内外诊断标准,不难发现目前儿童哮喘的诊断是建立在重复出现的气道阻塞等呼吸道症状、对治疗的充分反应和排除其他诊断的基础上;因此,对学龄前期儿童哮喘的诊断基本是由临床医生根据患儿病史、症状及体征来确定的,缺乏相关实验室检查标准。

4 学龄前期儿童哮喘的辅助检查

4.1 肺功能检查

可逆性气流受限是哮喘患儿重要的病理生理特征,肺功能检查通过支气管舒张试验评估气流阻塞可逆程度,可为哮喘的诊断、病情评估及控制水平提供重要的循证依据,但受限于学龄前期儿童的身体原因及认知原因,对于学龄前期儿童肺功能的检测方法及质控要求非常苛刻。儿童肺功能协作组于2016年发表的《儿童肺功能系列指南》是目前中国最全面的儿童肺功能的相关专家共识,其中阐述了儿童肺功能的各项检测方法及原理、临床应用、适应证、禁忌证等,在学龄前期儿童肺功能检测方法的选择上,建议对于3～5岁儿童选择脉冲震荡法、5～6岁儿童选择常规通气法或者脉冲震荡法[21]。

4.1.1 常规通气肺功能检查

目前,使用常规肺通气方法检查儿童肺功能时,多数医院仍沿用成人第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second,FEV1)改善率≥12%作为支气管舒张试验阳性的判定标准,是否适用于学龄前期儿童目前仍存在争议,究其原因在于学龄前期儿童尚处于身体发育过程中,其呼气时间比成人及学龄期儿童短,有时甚至无法达到1 s,此时的学龄前期儿童的第1秒用力呼气量占用力肺活量的百分率(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity,FEV1/FVC)包含了更多小气道功能的信息,支气管舒张前后 FEV1的变化不能完全体现大气道呼气气流受限的改善情况。BUSI等[22]对学龄前期儿童支气管舒张试验FEV1、FEV0.5和 FEV0.75改善率的诊断准确度进行比较,结果发现,支气管舒张试验FEV0.75改善率≥11%时,敏感度(51.0%)、特异度(88.0%)、阳性预测值(47.0%)和阴性预测值(89.0%)之间取得了最佳平衡,推荐FEV0.75改善率≥11%作为学龄前期儿童哮喘支气管舒张试验阳性标准。

4.1.2 脉冲震荡肺功能(impulse oscillometry system,IOS)检查

IOS检查是基于强迫振荡技术的基础上发展而来的,近年来在我国学龄前期儿童哮喘的诊断中得到广泛应用,其优势在于脉冲震荡法利用外源性振荡波作为信号源,患儿平静呼吸即可,不需特殊呼吸动作配合,尤其适用于3～6岁学龄前期儿童。欧洲呼吸学会学术年会专家工作组建议,学龄前期儿童支气管舒张试验阳性标准为总黏性阻力下降≥40%,5 Hz时的电阻抗(total respiratory impedance at 5 Hz,X5)下降≥50%,电抗面积(area of reactance,AX)下降≥80%[23]。但由于国内缺乏大样本的临床调查研究,目前对于IOS检查支气管舒张试验阳性界值暂无金标准。罗汉球等[24]对63例健康儿童和192例确诊为支气管哮喘的学龄前期儿童进行IOS检测,ROC曲线分析显示,总黏性阻力和5Hz时的电阻抗对儿童支气管哮喘具有较高的诊断价值。黄丽珍等[25]对哮喘儿童的IOS检查和常规肺功能检查各参数进行相关性分析发现, 2种肺功能检查存在良好的相关性,在学龄前期儿童中相关性更好,同时IOS检查能较好反映周边小气道功能,且比常规肺功能检查更加敏感。综上所述,IOS检查为一种较有价值的判断学龄前期哮喘儿童肺功能的检查方法,但在国内还缺乏统一的标准。

4.2 气道炎症标志物检查

慢性气道炎症是哮喘的主要特征之一,儿童哮喘多以嗜酸性气道炎症为主。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)检测作为一种简单、无创且能评估患儿嗜酸性气道炎症的方法,近年来在儿童哮喘的诊治中逐渐被认可并广泛应用[26]。GINA及我国支气管哮喘防治指南均推荐将FeNO检测与其他诊断方法结合,这有助于识别嗜酸性气道炎症类型,协助哮喘诊断及分型[14,27]。FeNO可弥补肺功能检测在反映气道炎症状态方面的缺陷,有助于支气管哮喘的预测、控制水平评估及指导治疗[27]。目前,广泛采用的是美国胸科学会及欧洲呼吸学会制定的FeNO正常值标准[28]。一项关于FeNO在儿童哮喘诊断方面的研究显示,用常规肺功能测定25%～75%肺活量的呼气流量占预计值百分比预测哮喘诊断的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.81,如将其与FeNO联合,可将预测哮喘的AUC提高到0.90[29]。此外,FeNO代表大气道炎症,而肺泡呼出气中一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide,CaNO)则主要与小气道炎症相关,二者联合检测更有利于哮喘的诊断,同时可以解决因FeNO不高导致的对部分哮喘儿童漏诊误诊的问题[30]。同时,FeNO检测对年幼儿童可能有助于区分其不同的喘息表型、预测未来哮喘发展风险及可能存在的肺功能受损。未来需要更多研究来进一步明确FeNO和CaNO在儿童哮喘、特别是学龄前期儿童哮喘诊治中的作用。

4.3 变应原检查

学龄前期儿童喘息进展为哮喘的主要危险因素包括变应原致敏。变应性哮喘是学龄前期儿童哮喘最常见的表型,环境、气候变化、药物、运动等都是常见的触发因素,对于所有反复喘息怀疑哮喘的儿童,应常规检测变应原以明确患者的过敏状态。变应原检测作为最直接的实验室检查依据,包括皮肤点刺试验以及血清变应原特异性IgE测定。其中变应原特异性IgE增高是变应性哮喘的重要依据之一,其水平高低可以反映哮喘患者过敏状态的严重程度[31]。

5 学龄前期儿童哮喘的治疗

5.1 儿童哮喘治疗药物的分类

儿童哮喘的治疗药物包括控制药物和缓解药物以及重度哮喘的附加治疗药物。使用控制药物是哮喘治疗的主要手段,使用缓解药物通常提示哮喘控制不佳。学龄前期儿童哮喘的控制药物主要包括吸入型糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)、长效β2受体激动剂(long-acting beta-2 receptor agonists,LABA)、白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist,LTRA);缓解药物主要包括速效吸入和短效口服β2受体激动剂(short-acting beta-2 receptor agonists,SABA)、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱和全身性应用激素等。重度哮喘的附加治疗药物包括生物靶向制剂(美泊利单抗、贝那利单抗)等,其他还有大环内酯类药物。

临床发现只有一小部分哮喘患儿持续有固定的气流限制。尽管哮喘是一种慢性炎症性疾病,GINA仍建议学龄前期儿童哮喘的治疗仅以快速缓解症状为主要目的,不推荐长期用药[32]。GINA2022更新强调首选按需低剂量使用ICS-福莫特罗作为缓解剂,同时提出不应单独使用SABA治疗哮喘[33]。有研究指出,ICS与LABA联合应用有协同抗炎和平喘作用,疗效优于增加ICS剂量,并且能够减少因使用较大剂量ICS而产生的不良反应[34]。ICS作为一线治疗哮喘的药物,多项国家指南提出使用ICS时应尽可能采用低的剂量来控制症状[35-36]。目前,长期使用ICS对学龄前期儿童生长发育的影响仍存在不同的看法。LTRA可作为哮喘患儿在接受ICS和LABA治疗后症状控制不佳时的附加治疗药物[35,37-38],其代表药物有孟鲁司特、扎鲁司特;这类药物可通过与半胱氨酸白三烯受体结合并阻断其激活和随后的炎症级联反应而起作用,其中孟鲁司特表现出最高的结合亲和力,学龄前期儿童常用孟鲁司特,其相对耐受性良好且安全。

抗胆碱药、茶碱类、硫酸镁作为维持治疗药物在学龄前期儿童哮喘中使用较少,因不良反应较多,这些药物需在院内医生指导下使用。有研究证实,维生素D能增强糖皮质激素的免疫抑制作用,起到协同抗炎效果[39]。目前,国外有较多生物制剂可用于治疗重症嗜酸性粒细胞性哮喘,但在学龄前期儿童中的使用尚未得到批准,其疗效及安全性也有待进一步考证[40]。

此外,GINA2021指南建议,对于哮喘急性发作控制较好的儿童,当其症状得到良好控制至少3个月后,临床医师应考虑将哮喘治疗降至最低有效治疗方案[35]。在降级治疗时,应采取个体化的风险-获益方法,重点关注学龄前期儿童的病史,包括口服ICS使用频率、哮喘发作频率以及既往重症监护或高依赖性治疗入院史。当药物治疗能很好地控制哮喘症状时,应考虑停用药物,以避免学龄前期儿童用药过程中发生不良反应。

5.2 学龄前期儿童哮喘的长期治疗

学龄前期儿童哮喘由于其难以测量的肺功能和气道炎症,治疗过程中的疗效评估非常复杂。GINA2021及我国儿童哮喘防治指南(2020版)建议全部哮喘患儿长期治疗均应采取阶梯式方案,学龄前期儿童推荐使用4级阶梯式治疗方案,参照哮喘控制水平分级,选择第2级、第3级或第4级治疗方案。在各级治疗中,需遵循治疗-评估-治疗模式,建议1～3个月评估1 次治疗方案。对于学龄前期儿童推荐使用哮喘控制测试评分表评估学龄前期儿童哮喘控制情况并适当调整治疗方案,此评分表为回顾性评分表,回归周期4周,总评分<80分为控制不佳,≥80分为哮喘控制,总评分≥10分具有临床意义[1,35]。

学龄前期儿童哮喘的长期治疗中最有效的治疗药物是ICS,国内外指南均推荐使用低剂量ICS(第2级)作为初始控制治疗,当使用低剂量ICS不能控制症状时,优选考虑增加ICS剂量(中剂量ICS)[1,35]。在学龄前期哮喘患儿喘息发作时按需使用吸入型SABA以快速缓解症状,对于无法使用以及家长不愿意使用ICS的患儿,或伴变应性鼻炎的患儿可选用LTRA。目前,关于LABA或联合制剂在学龄前期哮喘患儿中的应用尚缺少充分的研究及报道。在学龄前期儿童哮喘的长期治疗方案中,考虑升级治疗前需仔细评估儿童喘息病情及急性发作次数。

5.3 学龄前期儿童哮喘的急性发作期治疗

儿童哮喘急性发作的起病缓急和病情严重程度不一, 起病时间可发生在数小时或数天内,少数情况下患儿也可在数分钟内出现生命危险。临床工作中,准确判断哮喘急性发作的严重程度至关重要,当出现低氧血症征象时需立即进行氧疗,保证血氧饱和度高于94%。SABA作为急性发作期儿童哮喘治疗的一线用药,推荐雾化吸入为首选给药方式,静脉使用时需警惕心律失常、低钾血症等严重不良反应,注意监测心电图、血气、电解质情况。全身应用糖皮质激素作为重度发作的一线用药,可根据病情选择口服或者静脉给药。另外,抗胆碱药、硫酸镁、茶碱作为急性发作的联合用药,必要时可根据情况选择使用;经合理联合治疗但症状持续加重,出现呼吸衰竭征象时,应及时给予辅助机械通气治疗[1]。

大多数哮喘患儿的急性发作发生在院外,医务人员应指导学龄前期患儿家长正确使用吸入性SABA;经治疗后喘息症状不能有效缓解或缓解不明显者应立即前往医院就诊;对于危及生命的哮喘发作或对初始治疗反应不佳的患儿,应及时转入重症监护病房进行监护。

5.4 学龄前期儿童哮喘的非药物治疗

儿童哮喘的非药物治疗措施主要是健康宣教和生活管理。对患儿及其家属的教育和管理是哮喘防治工作中的重要组成部分,是保证疗效、减少复发以及提高生活质量的重要手段。虽然,目前对于哮喘仍没有根治方法,但通过药物以及非药物等治疗手段能够使患儿的病情控制在较为稳定的水平。对于哮喘患儿及其家属的教育必须成为医患互助关系中的组成部分。通过开展教育活动可提高患儿及其家属对哮喘的认识和对治疗的依从性,增强其自我监测和管理能力,降低患儿的急性发作和住院率,提高其生活质量。对照顾者的教育内容和方式主要包括:(1)哮喘的病因及发病机制;(2)避免触发哮喘的诱发因素;(3)哮喘加重先兆、何时就医及急救方法;(4)可集中对照顾者进行健康宣教;(5)媒体互联网宣传关于哮喘的防治措施,帮助照顾者对哮喘患儿进行病情监测和用药管理。

6 结论

哮喘作为一种异质性疾病,其发病是由遗传和环境因素共同决定的。环境因素对哮喘的发生起重要作用,其中已明确的哮喘发病相关的危险因素有烟雾暴露、家庭污染物和肥胖[41]。目前,儿童哮喘的发病率仍在逐渐上升,降低学龄前期儿童哮喘的发病率需尽早识别哮喘高危儿,并进行哮喘的早期干预,这对日后哮喘的良好控制及预后改善至关重要。良好的哮喘管理不仅包括提供药物,还应包括生活管理和对照顾者的健康宣教等。