高密度脂蛋白胆固醇与心房颤动发生的研究进展

2023-12-20陈旭东黄春霞高奋

心血管病学进展 2023年10期

陈旭东黄春霞高奋

(1.山西医科大学第二医院心内科,山西太原 030001; 2.临汾市人民医院山西医科大学第七临床医学院心内科,山西临汾 041000)

心房颤动(atrial fibrillation,AF)是最常见的心律失常之一,能引起心悸不适、血栓栓塞及心力衰竭等严重并发症甚至死亡。近年来,AF的全球发病率和患病率呈稳步上升[1]。Framingham心脏研究预估40岁及以上发生终生AF的风险可达到1/4[2],具有至少一个危险因素升高的个体出现终身AF的风险可上升到1/3以上[3]。高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)主要在肝脏合成,能介导胆固醇逆转运,具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成的特性[4]。国内外多项研究证实低HDL-C水平可增加AF的发生风险。现将HDL-C的水平、功能与AF发生相关的研究总结如下。

1 HDL-C与AF发生的相关机制

1.1 低HDL-C水平促进心房易损性增加

Annoura等[5]研究证实低HDL-C水平可增加心房易损性诱导AF。HDL-C的水平降低与左心室质量增加、心功能障碍有关,这些都是引起AF发生的危险因素[6]。因此HDL-C水平降低可能会引起心房肌细胞发生异常,导致心房基质重构使个体更易发生AF。然而,在没有心脏基础疾病的人群中,HDL-C与AF风险增加之间的相关性仍然显著[7],表明除了心脏结构性异常之外,HDL-C的其他特性也可能在AF的发展中发挥作用。

1.2 低HDL-C水平促进心房炎症发展

AF是一种心房炎症参与的疾病,HDL-C水平下降,其抗炎和抗氧化作用会减弱,促进心房纤维化的发展,增加AF的易感性[8]。HDL-C通过抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)诱导的血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附分子-1和E选择素等内皮细胞表面分子的基因表达[9],发挥抗炎作用。其抗炎功能也是通过与载脂蛋白M结合的HDL-C相关的1-磷酸鞘氨醇介导的[10]。炎症被认为是血栓形成的主要因素之一[11]。Wysokinski等[12]发现非瓣膜性AF患者的P选择素水平升高可促进左心房血栓形成,E选择素和P选择素均受到TNF-α的诱导调节[13]。因此,HDL-C水平降低可能部分反映在HDL-C抑制TNF-α诱导的内皮细胞表面分子的基因表达能力降低,促进AF患者左心耳血栓形成。此外,血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)类药物已被证明对HDL-C功能具有保护作用,能稳定HDL-C受体的功能及抗氧化作用[14]。

Holzwirth等[15]研究发现使用ACEI/ARB类药物的AF患者,其HDL-C对TNF-α刺激的内皮细胞表面分子的基因表达的影响与未使用该药物的AF患者相比有显著性差异,AF患者使用ACEI/ARB类药物后,体外血管细胞黏附分子-1、E选择素基因表达明显降低(P<0.05),细胞间黏附分子-1基因表达也降低(P=0.051)。因此,经ACEI/ARB类药物治疗的AF患者,HDL-C比未经治疗时表现出更高的抗炎作用,该研究不仅对该类药物保护HDL-C功能和抗氧化的作用进一步补充,也间接支持ACEI/ARB类药物可降低AF发病率和AF术后复发的风险[16-17],但将ACEI/ARB类药物以唯一目的用于AF预防及治疗仍有一定争议。

1.3 HDL-C功能障碍促进AF发生

动脉粥样硬化性心血管疾病和AF有着共同的病理生理学机制,如长期低度慢性炎症、过度氧化应激等[18-19]。HDL-C提高局部组织中的巨噬细胞吸收胆固醇的能力,具有直接抗动脉粥样硬化的特性,研究进一步发现HDL-C的功能与AF发病机制之间存在相关性。Trieb等[4]研究发现AF患者的HDL-C功能存在异常,包括HDL-C外排能力、HDL-C颗粒数量、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶活性、载脂蛋白A-I水平等显著降低。射频导管消融(radiofrequency catheter ablation,RFCA)术后恢复窦性心律后,HDL-C的功能障碍也发生好转。Minami-Takano等[20]通过评估HDL-C与左心房结构重构的病理生理学之间的关系后发现,不依赖ATP结合盒转运蛋白所介导的HDL-C外排能力受损与AF患者心房三维结构重构的进展有关。HDL-C水平降低时通过损害胆固醇外排参与AF患者左心房扩大、结构重构和AF的发病机制。因此,可以通过评估AF患者的HDL-C颗粒数量和功能识别AF高危患者,HDL-C有望作为评估AF进展的标志物。

2 HDL-C水平与AF的发病风险

2.1 HDL-C水平与新发AF风险呈负相关

HDL-C水平与AF之间的关系具有一定争议。Alonso等[7]对来自动脉粥样硬化多种族研究和Framingham心脏研究中的7 142例基线无AF患者平均随访9.6年后,研究显示HDL-C与AF风险降低具有相关性(HR=0.64,95%CI0.48～0.87)。Lee等[21]对3 660 385例成年人(基线无AF)进行5.4年的随访,最终有27 581例(0.75%)诊断为新发AF,AF发展与HDL-C水平呈负相关(HR=0.94,95%CI0.91～0.98)。Ding等[22]对65 136例个体平均随访24.2年,发现最初5年内AF新发风险与较低水平的HDL-C(1.50～1.99 mmol/L)具有相关性(HR=0.64,95%CI0.45～0.92,P=0.016)。

Guan等[23]通过系统评价和meta分析纳入8项关于HDL-C和AF联系的研究,发现血清HDL-C水平升高与AF发生风险降低相关(RR=0.86,95%CI0.76～0.97)。姚义松[24]将既往16项队列研究包括4 032 638例患者纳入剂量-反应meta分析,得出HDL-C与新发AF的风险呈负相关(RR=0.97,95%CI0.96～0.99,HDL-C每增加1 mmol/L)。Harrison等[25]按年龄分组从13 724例参与者中发现5.2%患有AF,经多变量泊松回归模型用脂质水平估计AF的患病率,研究表明AF的患病率与HDL-C水平呈负相关(PR=0.63,95%CI0.51～0.78),且在年龄<75岁的人群中更明显。

Watanabe等[26]发现AF患者的HDL-C水平具有性别差异,通过对28 449例无AF患者进行4.5年的随访,排除有AF危险因素的个体后发现低水平的HDL-C与AF新发风险增加有显著相关性,HDL-C每降低10%,AF风险就会增加28%(HR=2.86,95%CI1.49～5.50),且HDL-C<2.22 mmol/L的女性发生AF的风险比HDL-C≥2.22 mmol/L的女性高2.4倍,该研究发现HDL-C水平与男性AF的发生风险无明显相关性(HR=1.35,95%CI0.77～2.38)。而Tajik等[27]对2 533例基线无AF的男性平均随访22.4年后发现594例新发AF,多元回归校正后分析男性血清HDL-C水平与AF风险呈负相关,血清HDL-C水平每升高1 mmol/L,AF风险降低16%(HR=0.84,95%CI0.69～0.96)。

除了单一研究HDL-C水平外,Barkas等[28]通过探讨CHADS2和CHA2DS2-VASc评分预测血脂异常个体出现新发AF的价值,对1 223例基线无AF患者随访6年,研究表明HDL-C水平降低(男性<2.78 mmol/L,女性<2.22 mmol/L)会导致AF发生风险升高(OR=3.79,95%CI1.85～7.75,P<0.001),且HDL-C联合CHADS2和CHA2DS2-VASc评分对AF发生风险的预测价值更高。Li等[29]随访3 839例已确诊AF的患者,通过病例对照研究发现HDL-C水平升高可能会增加AF患者发生缺血性脑卒中的可能性(OR=1.03,95%CI1.00～1.05,P=0.025)。Zhong等[30]研究纳入305例阵发性AF患者,发现男性患者的低血清白蛋白水平与阵发性AF呈独立相关,白蛋白水平与HDL-C呈正相关(r=0.329,P<0.001),也间接表明白蛋白和包括HDL-C在内的脂蛋白可能协同参与阵发性AF发展。

然而对有心血管疾病基础的患者其AF发生风险与HDL-C水平的关系仍有一定争议。Xue等[31]对985例急性ST段抬高型心肌梗死患者连续入组随访31个月后,81例患者(8.2%)在住院期间出现了新发AF,研究发现HDL-C水平与急性ST段抬高型心肌梗死患者出现AF无明显相关性。Boudi等[32]对6 881例首次确诊非ST段抬高型心肌梗死的患者平均随访1 269 d后发现,在已有非ST段抬高型心肌梗死的情况下,低水平的HDL-C(HDL-C<1.72 mmol/L)与AF发生风险具有相关性(OR=3.72,95%CI2.55～5.44,P<0.05)。而Liu等[33]对4 282例基线无AF的急性心肌梗死患者平均随访42个月,多变量校正后发现高HDL-C水平与新发AF的高发病率呈正相关(HR=1.892,95%CI1.133～3.159),且主要体现在男性和年龄<65岁的亚组,该研究结果以前也未见报道,潜在原因可能是HDL-C在急性心肌梗死状态下可出现反应性升高,引起血脂重新分布,且由于该研究中性别差异较大,女性研究对象相对较少(25.8%),而AF在男性中的发生率高于女性[34],心房的电生理特性在男性和女性之间也具有差异性[35]。这些影响因素增加了研究结果的不统一性。

此外,他汀类药物是目前动脉粥样硬化性心血管疾病患者治疗的基石,有研究表明使用他汀类药物可降低新发AF的风险,与存在急性心肌梗死的患者AF的发病率降低也有关联,可能的机制[36]除了降低炎症、C反应蛋白水平和氧化应激,逆转心房重构外,他汀类药物在调节血脂方面可升高HDL-C[37],在一定程度上直接或间接地对AF发生有潜在影响。但目前关于他汀类药物在AF预防和治疗中的作用暂不能涉及所有发生AF的患者群体,他汀类药物的有益效果可能在某些情况更强[38],如冠状动脉旁路移植术后、合并心力衰竭的AF患者。相关指南[39]指出他汀类药物在降低心胸外科术后AF发生率方面有较小的临床益处,但强调不应仅以预防AF为目的开始使用该类药物。因此,有心血管疾病基础的患者使用他汀类药物治疗的剂量、类型和持续时间,以及他汀类药物是在短期给药还是长期治疗,对于AF发生的影响效果以及HDL-C在其中的作用仍需要更多的研究。

2.2 低HDL-C水平促进AF血栓形成

姬旺龙等[40]经多因素logistic回归分析显示非瓣膜性AF患者HDL-C水平降低可独立作为左心房血栓形成的危险因素(OR=0.175,95%CI0.032～0.949,P=0.043)。景莉娟等[41]分析473例拟行RFCA的患者后发现AF患者的HDL-C水平降低更易形成左心房血栓(OR=0.299,95%CI0.097～0.924,P=0.036),且CHA2DS2-VASc评分联合HDL-C水平预测AF血栓形成相比单一评分的预测价值更高。也有类似的研究[42]表明低HDL-C水平是AF患者左心房血栓形成的独立危险因素(OR=0.067,95%CI=0.007～0.636,P<0.05),且HDL-C联合D-二聚体对AF患者左心房血栓形成的预测价值更高。

2.3 低HDL-C水平与AF消融术后复发呈正相关

Canpolat等[43]在低HDL-C水平与AF有相关性的基础上,对402例经冷冻球囊消融术后的AF患者平均随访20.6个月,发现消融术后复发的患者HDL-C水平下降0.21 mmol/L。吴苏明等[44]对首次行RFCA治疗的AF患者进行随访后,同样发现RFCA术前HDL-C水平可以作为RFCA术后复发的独立预测因素(OR=0.092,95%CI0.012～0.731,P=0.024)。张卓琦等[45]对104例阵发性AF患者随访6～23个月,通过相关性分析发现AF患者HDL-C水平可独立预测RFCA术后复发风险(OR=0.05,95%CI0.007～0.372,P<0.01),术后复发组HDL-C水平明显下降,且HDL-C水平对RFCA术后复发预测的特异性和敏感性较好。