基于“阳道实，阴道虚”理论探析慢性萎缩性胃炎“炎癌转化”的病因病机与防治思路*

2023-12-18田志华陈丁铭王少丽

中医药导报 2023年11期

罗楠，李萌，田志华，陈丁铭，王少丽，刘震

（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学，北京 100029；3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮受到反复损害，引起的固有腺体变少的慢性胃部疾病的一种，伴有或不伴有肠腺化生、假幽门腺化生[1]。CAG的发生与幽门螺杆菌（H.pylori，Hp）感染密切相关[2]，与年龄、胆汁反流、化学药物等因素也密切相关[3]。胃癌（gastric cancer，GC）是一种常见肿瘤，发病率和死亡率较高[4]。CAG属于癌前疾病，可进一步发展。CORREA P等[5]提出了“正常胃黏膜→慢性炎症→萎缩性胃炎→肠化生→上皮内瘤变→胃癌”的发展模式。“炎癌转化”是慢性炎症长时间逐渐浸润发展的过程，与肿瘤的形成密切相关[6]。其涉及多病理阶段，是复杂的动态演变过程[7]。CAG发病机制复杂，发生发展过程有多种炎症因子参与，如IL-6、TNF-α等可引起胃黏膜损伤[8]。慢性炎症参与癌变发展进程，因此，研究CAG“炎癌转化”对防治疾病进展意义重大[9]。目前现代医学对于CAG“炎癌转化”尚无理想的治疗方法，主要是通过对症治疗来控制病情，延缓疾病进展[10]。中医药对于干预胃黏膜肠上皮化生等的研究目前正趋于专业化、成熟化、多元化[11]，在改善临床症状上具有一定优势，能有效延缓疾病发展，甚至阻止并逆转胃癌前病变[12]。

CAG属于中医“痞满”“嘈杂”“胃脘痛”等范畴，病机本虚标实，本虚在于脾胃虚弱，标实有血瘀、气滞等[13]。“阳道实，阴道虚”理论出自《黄帝内经》。其内涵已延伸至多个方面，比如脏腑角度的阳腑与阴脏，发病方面的“胃病多实，脾病多虚”，以及分经论治的阳明与太阴等，在脾胃病的辨证论治中应用广泛。本文将从“阳道实，阴道虚”理论出发，深入探讨CAG“炎癌转化”的病因病机及防治思路，以期通过中医药对CAG“炎癌转化”更好进行诊治，防止疾病的进一步发展。

1 “阳道实，阴道虚”理论

“阳道实，阴道虚”理论出自《素问·太阴阳明论篇》[14]：“岐伯曰：阳者，天气也，主外；阴者，地气也，主内。故阳道实，阴道虚。”诸医家对该理论的理解和释义不尽相同。杨上善[15]从天地之阴阳角度解释，认为“阳为天气主外，故阳道实也，阴为地气主内，故阴道虚也”。现代医家曹青山等[16]认为该理论可以从阴阳的属性解释，阳具有向外、充实等特点，阴具有向内、不足等特点。在感受外邪角度方面，张介宾[17]认为外邪先侵犯阳经阳腑，其言：“阳刚阴柔也。有外邪多有余，故阳道实。内伤多不足，故阴道虚。”朱文晓等[18]通过脏腑角度辨析，指出该理论是对阴阳属性的概括，总结出五脏六腑正常的生理功能，阐述疾病发展以阴阳为本的基本病机。从分经论治角度，《伤寒论·辨阳明病脉证并治法》[19]提出“阳明之为病，胃家实也”。

该理论的理解已逐渐拓展至脾胃阴阳和脏腑阴阳属性等方面。部分医家认为其代指脾胃的相关特点，杨化冰等[20]基于“阳道实，阴道虚”从脾胃阴阳相合的角度，提出了脾病多虚、胃病多实，脾虚胃实易共同为病。高诗静等[21]从“脾为阴，病多虚；胃为阳，病多实”的角度概括了脾胃病的病机。就CAG而言，脾属五脏，为阴脏，太阴经多血少气，脾病多虚；胃属六腑，为阳腑，阳明经多气多血，胃病多实，诸邪阻胃，互相搏结。炎症因子逐渐浸润，胃黏膜根据虚实病机呈现出相应阴阳特点，以上与“阳道实，阴道虚”相符合。综上，对于CAG“炎癌转化”来说，“阳道实，阴道虚”可以理解为脾病多虚，胃病多实。脾虚为CAG“炎癌转化”的根本，胃实为其转化的重要因素，脾胃相合共同致病。胃黏膜产生相应的病理变化，逐渐从CAG发展为GC。

2 “阳道实，阴道虚”与CAG“炎癌转化”病因病机的关系

CAG病理性质为本虚标实[22]，虚证包含脾胃虚弱证（脾胃虚寒证）、胃阴不足证[1]。脾胃虚弱和胃阴不足虽同属于虚证，但两者相比较，脾胃虚弱可归为阳虚，胃阴不足则可归为阴虚。由此可知，两虚证又可分阴阳，表明CAG与阴阳有着密切联系。实证包含肝胃气滞证、肝胃郁热证、脾胃湿热证及胃络瘀血证[1]，虽有脾实证，但在疾病进展中，以“胃病多实”多见。CAG证候虚实夹杂，表现为从实证偏多到虚证偏多，再到实证偏多的演变趋势[23]。随着炎癌转化，萎缩-肠上皮化生-低级别上皮内瘤变的过程呈脾胃虚弱、肝胃气滞逐渐向胃络瘀血发展的病机变化趋势[24]。综上，CAG“炎癌转化”与“阳道实，阴道虚”联系密切。

2.1 “阴道虚”是CAG“炎癌转化”的根本脾藏精气，为五脏之一，属阴、属静。《素问·经脉别论篇》[14]云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”脾主运化，对人体具有重要作用，与机体正气生成密切相关。李杲亦云：“内伤脾胃，百病由生。”[25]嗜食肥甘厚味、劳倦等外邪入侵，引起脾虚，导致发病。《伤寒论·辨太阴病脉证并治法》[19]载：“太阴之为病，腹满而吐……时腹自痛。若下之，必胸下结硬。”脾主中央而灌四旁，脾阳不振，临床上CAG和GC患者可见腹满、食欲不振、胃痞等症状。气血津液是人体生存的根本，而脾为后天之本，气血生化之源。脾虚因虚生邪，形成瘀血、浊毒等病理产物，同时因邪致虚，损伤脾胃功能，是炎症因子等致病的前提，是CAG炎癌转化的根本[26]。

在胃黏膜变化方面，脾胃虚弱贯穿于CAG胃黏膜病变发生发展的整个病理过程[27]，是发病之根本。脾胃虚弱运化失司，日久气血生化乏源，胃黏膜出现一定的病理性改变，如腺体萎缩、肠上皮化生，甚至出现不典型增生等[28]。研究[29]发现脾虚大鼠可见胃黏膜萎缩变薄。研究[30]显示脾胃虚弱证多见胃黏膜红白相间，以白为主，且黏膜白相在脾胃虚弱证中检出率最高。相较于黏膜偏红、糜烂、充血，黏膜白相在一定程度上可以归属于“阴”；脾胃湿热证患者胃黏膜黏液黏稠混浊[31]，在一定程度上可以归属为“阳”；而脾胃虚弱证黏液稀薄，稀薄相对于黏稠，可以理解为“阴”。脾在CAG炎癌转化进程中的作用至关重要，脾虚产生相应病理变化，胃黏膜也随之改变。脾虚能够下调Toll样受体（TLR）表达，使胃黏膜细胞焦亡失调，加重胃炎的发生。脾虚运化功能失职，气血不充，引起代谢障碍，形成病理产物，又会导致脾虚加重[32]。由此可见，脾虚在CAG的发生发展进程中十分关键，是CAG“炎癌转化”的内在依据，符合“阴道虚”是“炎癌转化”的根本内涵。

2.2 “阳道实”是CAG“炎癌转化”的重要因素“阳道实”在CAG“炎癌转化”中具有重要作用，以“胃病多实”为主。胃是六腑之大源，水谷之海也，主受纳腐熟水谷，病理上特点为“胃病多实”。CAG发病因素有很多，除了先天禀赋不足、脾胃虚弱等，还包括外邪犯胃、情志失和等[33]。上述病因损及脾胃，脾失健运，胃失和降。阳明经多气多血，邪气入血入络，日久血滞成瘀，加之外邪如Hp等犯胃，产生邪毒，又因气机郁结等因素，诸邪阻胃，互相搏结，产生病理产物，可见胃痛、胃胀、反酸等邪实的症状。若蕴结于脏腑则进一步形成癌毒[34]，可见造成胃病多实的原因包括“瘀、毒、郁”等。脾胃湿热证、肝胃郁热证等实证多见胃黏膜糜烂、出血，与瘀、热等实邪存在一定的联系[35]。此外，脾胃湿热证Hp感染较高[36]，说明CAG炎癌转化与“阳道实”之间密切相关。针对CAG生理和病理特点及与胃黏膜联系，本文试从“瘀、毒、郁”来论述CAG“炎癌转化”。

2.2.1 从“瘀”理解CAG“炎癌转化”“阳明之为病，胃家实是也。”阳明经多气多血。《素问·缪刺论篇》[37]言：“夫邪之客于形也……入舍于络脉。留而不去……内连五脏。散于肠胃。”络脉于体内形成气血运行的通道[38]。《临证指南医案》[39]云：“是初为气结在经，久则血伤入络。……但气钝血滞，日渐瘀痹而延癥瘕。”阳明经若受邪气，可入血入络。胃黏膜组织下血管丰富，具有丰富的血供和微循环，在一定程度上为瘀血阻滞引起炎癌转化提供了结构基础[40]。瘀血化毒，胃黏膜受到影响，渐渐发生肠上皮化生等病理改变[41]。有研究[42]通过代谢组学揭示了脾胃湿热证到胃络瘀血证的转化过程可能发生了胃黏膜腺体萎缩到肠上皮化生的病理过程。有关于活血化瘀法治疗胃癌前病变的机制研究发现，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）、IL-1β等炎症因子能够引起胃黏膜萎缩[43]。

2.2.2 从“毒”理解CAG“炎癌转化” 毒邪包括外邪化毒和内毒。外毒有食毒、药毒、疫毒等。内毒常由于脏腑邪气及病理产物留于体内产生，有瘀毒、痰毒和湿毒等[44]。Hp属“外受邪毒”，其相关病理改变具有“浊、毒、瘀、热、虚”的特点[45]。“浊毒”贯穿脾胃病发展的始终，具有黏腻、重浊等特性，对人体脏腑、阴阳、气血等造成损害，既是致病因素又是病理产物[46]。其致病过程和“炎癌转化”类似，黏滞于体内，引起炎症、凋亡、坏死等变化，日久形成恶变[47]。Hp在GC的发生中起重要作用，是导致胃黏膜萎缩的最主要的因素，可引起黏膜活动性炎症[1]，影响胃黏膜Fas抗原、γ干扰素（IFN-γ）蛋白表达。Hp与胃黏膜增殖恶化有关[48]，能够激活NF-κB通路，促进炎症因子分泌，引起胃黏膜的损伤[49]。

2.2.3 从“郁”理解CAG“炎癌转化” 关于CAG的病因病机，对于虚、瘀、毒研究相对较多，有关情志致病研究相对较少。随着现代生活、工作等压力的增大，“郁”是一个不可忽视的因素[50]，其在瘀、毒形成过程中起到了一定的作用。同时瘀、毒加剧了郁的发展，影响着炎癌转化。《素问·举痛论篇》[14]谓：“余知百病生于气也。怒则气上，喜则气缓，悲则气消……思则气结。”肝为起病之源，胃为传病之所，若肝失疏泄，则可能出现横逆犯胃的情况。CAG中肝胃气滞证、肝胃郁热证均为实证，肝在CAG“炎癌转化”中起到重要作用，情志易伤肝、脾。气机升降失调，兼夹病邪发病为积聚[51]。CAG及GC患者存在焦虑、抑郁等情绪，对病情的恐惧和担忧，忧郁不解，气血皆虚，中损以脾胃为主，产生相应症状，比如胃脘痛、不欲饮食、痞满等。“郁”作为不可忽视的因素，与瘀毒相互结合，在一定程度上会加剧炎癌转化的进程。

中医的瘀血、浊毒等邪及病理产物与现代医学的炎症因子等息息相关。“邪气盛则实”，与“阳道实”相联系，影响机体功能[26]。由上可见，从“阳道实”角度出发，胃病多实，邪气盛则实。“瘀、毒、郁”在CAG转化成GC的过程中具有重要的作用，是重要病理节点。

3 “阳道实，阴道虚”在治疗CAG“炎癌转化”中的应用

3.1 从“阴道虚”角度补脾之虚治病必求于本，脾虚为CAG“炎癌转化”的根本，故补脾之虚是治疗关键。首先可以补脾气，温脾阳。常用四君子汤、补中益气汤等作为核心方。《临证指南医案·脾胃》[39]云：“纳食主胃，运化主脾。”脾胃共同位于中焦，脾气宜升，胃气宜降，两者发病相互波及。胃阴不足，日久伤脾。CAG病程漫长，应以治脾为主，同时注意脾胃同治。脾胃虚弱是脾胃病的根本。健脾通络解毒方通过健脾和胃对CAG进行防治，其中太子参、白术和茯苓等均可起到健脾的作用[52]。四君子汤由人参、白术、茯苓、甘草组成，温而不燥，补而不峻，益气健脾。研究[53]显示其可有利于细胞修复，能够调控胃黏膜增殖修复。在此基础上加减的六君子汤和香砂六君子汤均对脾胃疾病有较好的疗效，临床常用[54]。此外，理中汤、实脾饮等温补脾阳效果明显。实验研究[55]发现理中汤可以修复CAG大鼠胃黏膜损伤。柴芍六君汤可能通过激活Hedgehog信号通路，降低IL-1β，TNF-α含量，在一定程度上改善胃黏膜病理学状态[56]。肝脾关系密切，要兼顾疏肝健脾，注意肝郁在炎癌转化中的作用，可以应用逍遥散随证加减。肝气郁滞比较严重的患者可适当加入陈皮、麸炒枳壳等；脾虚较甚者可加入太子参等[57]。脾为后天之本，补脾增强正气，调和情志疏肝健脾，减缓疾病进展，以期达到从“阴道虚”角度抑制“炎癌转化”。

3.2 从“阳道实”角度泻胃之实邪实是CAG“炎癌转化”的重要因素，治疗时要邪正兼顾，在补脾之虚的基础上化瘀、解毒、解郁。脾胃虚弱，中焦气机不畅，气不行则血不行，日久成瘀，积于体内而成癥积。“瘀、毒、郁”是炎癌转化过程中的重要因素，要综合CAG患者“炎癌转化”的进程特点。

中期患者舌暗有瘀斑、胃痛，以及内镜下的血管显露、黏膜呈颗粒或结节等[58]都可视为血瘀久病入络之象。《脾胃论》[25]提出：“胃为十二经之海，十二经皆禀血气……。脾胃既虚，十二经之邪，不一而出。”针对此，化瘀通络为要，可以应用莪术、当归、丹参等活血化瘀。除常用活血药外，还可进行补气，如黄芪、当归、人参等。CAG和GC常包含湿热，常选用清热祛湿药物，如黄芩、黄连、薏苡仁、砂仁等；同时辅以理气药物，如柴胡、香附、厚朴、香橼、陈皮等。研究[59]显示，丹参化萎汤可能通过上调let-7a miRNA的表达，改善内镜下胃黏膜表现，延缓炎癌转化的过程。化痰消瘀方可通过调控PI3K/Akt信号通路促进细胞凋亡、抑制异常增殖分化，改善胃癌前病变大鼠胃黏膜组织病理学改变等[60]。益气活血方能够下调NF-κB p65表达，改善胃黏膜微循环，减轻黏膜炎症反应[61]。

CAG初期和后期要解毒散结，外毒如Hp等病毒，瘀血酿生热毒，根除Hp十分重要。日本一项研究[62]发现根除Hp对逆转胃黏膜萎缩具有一定的效果。白海燕等[63]研究表明，化浊解毒方能抑杀Hp，复发率低，改善病变，促进黏膜修复，且复发率低。也有实验研究[64]发现灭幽汤可能调控FoxO3a，调节FasL和Bim含量，针对Hp相关胃炎脾胃湿热证进行有效治疗。

气机郁结贯穿CAG发病及进展的始终，思虑、郁结等情志因素刺激，导致肝失疏泄、气机郁结，肝气横逆犯胃，可影响脾胃受纳运化，故培土必先制木，凡醒胃必制肝。研究[65]表明，胃康安可以有效治疗胃癌前病变，起到化浊解毒和调和肝脾的作用，消除患者不良情志。从肝胃不和论治情志胃痛，治疗应着眼于调理肝气，清泄肝之郁火，临证可根据辨证情况，考虑选用柴胡疏肝散、丹栀逍遥散、化肝煎等方剂加减。同时，患者亦应保持良好心态，积极进行治疗，控制CAG的进展。由此，关于CAG“炎癌转化”的防治思路应该从泻胃之实，化瘀、解毒、解郁来抑制“炎癌转化”的进展。