免疫失调与抑郁、痴呆关系的研究进展

王 诺综述， 毕晓莹审校

2017 年据世界卫生组织统计［1］，全球约有3.22亿人患有抑郁症，占世界总人口的4.4%。抑郁症已经成为全球首要致残原因［2］，给国家和社会带来巨大负担。研究表明［3］，在社交性物种中，社交孤立状态作为一种关键的应激源，会升高体内细胞因子水平、产生焦虑和抑郁样行为。并且孤独感不仅和抑郁症发病相关，还和痴呆提前发病相关［4］。而免疫功能失调可能是抑郁和痴呆发病的共同基础，至少在某些患者中，抑郁症可能通过炎症机制进一步导致痴呆［5］。因此本文介绍了免疫失调与抑郁、痴呆关系的研究进展，旨在为相关领域的研究提供新的思路。

1 抑郁症对健康认知的影响

1.1 抑郁和痴呆 目前人们已经知道抑郁和痴呆是两个可以被评估和量化的相互独立的疾病。但是越来越多的研究发现两者之间又有一定的相关性。一项研究发现，6个月病程的抑郁症患者患痴呆的风险就比一般人群增加了15 倍［6］。同样地，患中重度抑郁症的退伍老兵患痴呆的风险是没有抑郁症老兵的两倍［7］。另一项研究发现抑郁症老年女性出现轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的风险比没有抑郁病史老年女性增加2 倍［8］。这些研究表明，抑郁症和认知症状在某种程度上是趋于一致的。抑郁进展到痴呆可能涉及数个中间环节，因为抑郁状态会影响部分生理及神经系统功能，并与躯体和神经状态相互影响［9］。首先，抑郁可能加速老化。荷兰学者发现，在调整了其他危险因素后，抑郁症患者端粒酶长度仍较对照人群短，提示抑郁症患者机体衰老得更快［10］。其次，抑郁状态的患者患糖尿病和肥胖的风险升高。抑郁症患者食欲调节能力受损、出现肥胖［11］。这会导致“恶性循环”：肥胖合并抑郁会加速血管网络的硬化，导致脑供血不足、影响认知，最终导致血管性抑郁和痴呆。

1.2 抑郁和脑部结构 研究表明重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）不仅会影响神经递质和内分泌系统，还会影响大脑多个网络的生理结构［12］。有研究报道，MDD 患者的前扣带回皮质的体积和内侧前额叶皮质的功能连接均减少［13］。另一项研究表明，抑郁症与海马体和前额叶内侧皮质的灰质体积减少有明显的相关性［14］。而以上这些改变会影响大脑的功能连接。多项研究已经证实MDD 患者的海马体积会减少，有研究进一步发现，MDD 患者海马体积减少程度和部位与抑郁症未治疗的时间及是否复发有关［15］。可喜的是已有研究报道抗抑郁治疗可以逆转海马萎缩，使海马的体积增加［16］。海马和前额叶内侧皮质灰质等部位的灰质减少可能涉及树突状分支或神经发生的减少等结构性病变，但是可以通过各种抗抑郁治疗进行修复［17］。因此，抑郁症本身可能不会直接导致神经元死亡，但可能会加重卒中等其他中枢神经系统疾病引起的神经退行性变或不良反应［18］。

研究发现，抑郁症患者中引起白质损伤的脑小血管病发病率相对较高［19］。Respino 等研究［20］发现，老年抑郁症患者中头部MRI明显的白质高信号与皮质和皮质下灰质区域的区域特异性中断有关，这些区域涉及控制认知的注意力以及感觉运动处理，而白质病变导致处理信息的速度变慢，注意力转移的能力下降。该研究表明脑小血管疾病及其引起的白质高信号可能导致抑郁和认知障碍，但反过来的可能性较小。

2 免疫失调是抑郁症和认知下降之间的纽带

抑郁症的免疫假说可以追溯到20 世纪90 年代初期［21］，最初出现的是“抑郁症的巨噬细胞理论”，也被称为“抑郁症的细胞因子假说”。越来越多的研究表明，除了急性先天免疫机制外，抑郁症与免疫调节（包括慢性适应性免疫） 异常之间存在很强的相关性。并且这种免疫失调可能会同时引起卒中等其他疾病，从而增加痴呆的风险［22］。

2.1 应激、细胞因子和炎性抑郁 许多应激源对大脑功能和生物行为的影响可能是由颅内细胞因子介导的［5］。多项研究表明抑郁症患者和应激动物模型的促炎性细胞因子水平升高［23，24］。此外，多项啮齿动物的研究结果表明，促炎性细胞因子IL-1β、TNF-α 和白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α, TNF-α)和干扰素(interferons, IFNs)会引发类似快感缺乏症的表型。体内应激激素显著升高、颅内单胺类递质广泛改变与疾病表型相对应［24，25］。还会引起抑郁症神经植物症状。此外，促炎性细胞因子使得应激反应对神经递质和应激激素敏感，这导致机体后续暴露应激源的长期反应增加［26］。最终免疫和非免疫损伤的长期慢性损伤决定了抑郁症的病理演变。

慢性反复免疫失调模拟了一生中暴露于各种免疫应激的各个方面。当合并社会心理或其他应激源打击时，免疫应激可能会为抑郁症奠定基础。促炎细胞因子可以通过刺激吲哚胺-吡格2，3-双加氧酶来降低颅内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平，增加神经毒性物质积累［27］，这可能是抑郁症和痴呆的共同致病因素。5-HT 自身可以激活免疫细胞，促进巨噬细胞和T 淋巴细胞释放细胞因子，激活巨噬细胞吞噬作用，同时抑制自然杀伤细胞水平［28］。针对5-HT 的抗抑郁药也会影响炎症过程，减少焦虑和抑郁患者炎症细胞因子水平［29］。上述各项研究强调了炎症和抑郁相关的单胺类神经递质的相互作用。郁症患者中存在小胶质细胞活化、免疫细胞和细胞因子可能提示一种特定类型的“炎性抑郁”，而“炎性抑郁”可能会加速痴呆发病。

炎性损伤诱发一系列促炎性细胞因子变化，这些变化通常以额外或协同的方式加剧应激损伤或疾病进展。慢性应激联合颅内注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以引起海马神经元数量明显减少［30］。LPS 和其他免疫应激加剧应激对皮质醇水平和疾病表型的影响，还可以增强前额叶皮质和海马中促炎性细胞因子IL-6、IL-10 和TNF-α 的mRNA 表达［31］。社会挫败慢性压力等也会促进大脑促炎性细胞因子表达并诱导小胶质细胞活化，从而引发抑郁行为［32］。这些研究表明炎症协同应激系统可能会导致抑郁行为，进而影响认知功能。

2.2 细胞因子和血脑屏障 大脑和免疫系统存在明显的动态交流：炎症性免疫变化影响神经传递，而抑郁诱导的神经递质变化同样也会调节免疫反应。这种动态交流的结果是抑郁相关的心理压力也会影响免疫系统。当这种心理压力严重或长期得不到缓解时，可能会出现继发性损害，导致认知功能障碍［5］。

心理、免疫和化学应激源都能引起血脑屏障通透性增加、促进细胞因子进入大脑导致抑郁［33］。促炎性细胞因子可以直接增加血脑屏障的通透性，部分是通过上调内皮细胞黏附分子表达来促进淋巴细胞的浸润［34］。不同随脑区功能血脑屏障的易损性不同。一项研究发现，与下丘脑相比，LPS 增加了额叶皮质和脑干血脑屏障的渗透性［35］。因此，应激诱导的细胞因子选择性破坏血脑屏障，从而增加抑郁的风险。此外最近一项研究表明，MCI 患者的血脑屏障也被破坏，特别是在海马和内侧颞叶［36］。因此，区域特异性的血脑屏障破坏可能是抑郁症和痴呆的先兆。

2.3 细胞因子、抑郁和认知功能 慢性应激诱导的细胞因子升高可以重塑或损伤血管，引起管壁粥样硬化、管腔狭窄。抑郁可能也会引起血管的炎症损伤，机制可能为炎症细胞因子的长期低水平升高［37］。部分研究甚至认为抑郁症是阿尔茨海默病等痴呆症的前兆，细胞因子对认知功能也有直接影响［38］。一些研究发现，升高的促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α 会损害神经脉冲的长期增强作用、空间学习能力和记忆力［39］。而损害可以被抗炎性细胞因子IL-10 和转化生长因子（transforming growth factor，TGF-α）逆转。细胞因子也可能通过改变色氨酸代谢途径导致抑郁和痴呆。内源性促炎性细胞因子产生神经毒性副产物诱导氧化应激，导致神经和神经胶质损伤，最终导致痴呆或其他疾病［40］。

3 抗炎和抗抑郁药，治疗抑郁和痴呆

3.1 以细胞因子为靶点治疗炎性抑郁症 促炎细胞因子可以诱导人类产生抑郁样行为，而标准的抗抑郁治疗仅对50%～66%患者有效，原因可能是此类治疗没有直接阻止导致抑郁的炎症过程。已有研究表明，接受干扰素治疗的自身免疫患者进行TNF-α 抑制剂治疗后抑郁症状有所减轻［41］。荟萃分析发现各种抗抑郁药物可以降低IL-4、IL-6 和IL-10的水平，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）选择性降低IL-1β的水平［42］。一项纳入36个随机临床研究的荟萃分析表明，非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、他汀类药物和糖皮质激素等抗炎药可以增加经典抗抑郁药的治疗效果，甚至单一药物在轻型抑郁症患者中也是有效的［43］。但是另一项荟萃分析发现非甾体抗炎药在抑郁症治疗的作用微不足道［44］。两项研究结果相矛盾的原因很可能是非甾体抗炎药缺乏特异性，因此并不适合作为治疗抑郁症的辅助用药，而以细胞因子为靶点的治疗可能更合适。

基于此，许多研究的重心转向了特定的细胞因子配体或其他免疫调节因子。特别是，通过基因敲除或药物抑制促炎性细胞因子生成可以减轻LPS 和各种应激刺激引起的啮齿动物的抑郁样行为［45］。免疫调节作用机制可能增强抗抑郁药物的治疗效果。事实上，一些常用的抗抑郁药物，包括SSRIs，可以降低促炎细胞因子和（或）升高抗炎细胞因子水平［46］。新出现的抗抑郁药物，也具有快速和有效的免疫调节特性［47］。预筛血液中炎症标志物或吲哚胺-2，3-双加氧酶可能明确哪些患者对抗炎治疗最敏感。尽管研究结果有待更多临床研究来验证，但如果得到证实，那么炎症筛选可以提供一种定量的方法来识别炎症相关的精神疾病。这可能推进针对抑郁症特定炎症过程的个性化医疗方法的变革性发展。

3.2 抗抑郁药物是否可以缓解痴呆 上文已经探讨过抑郁症患者发生认知障碍、甚至痴呆的风险增加，一些学者开始关注抗抑郁治疗是否可以降低痴呆发病率或延迟痴呆的发病，或至少减少认知障碍的发病率。一项对慢性应激或卒中的啮齿类动物模型研究结果发现，长期用氟西汀等抗抑郁药物治疗不仅能逆转焦虑和抑郁症状，还能改善认知障碍［48］。最近的证据表明，SSRIs也可能逆转阿尔茨海默病动物模型中的抑郁样行为和认知障碍［49］。抗抑郁药物改善认知的机制可能减少神经胶质细胞激活或增强神经营养因子活性。一些研究发现抗抑郁药会加重痴呆症［50］。然而，最近的一项荟萃分析发现［51］，虽然短期氟西汀治疗（＜4 周）可能对认知功能有害，但长期治疗（8～12 周）可减缓阿尔茨海默病和血管性痴呆的认知障碍。同样有研究发现氟西汀通过增加脑源性神经营养因子水平改善血管性痴呆患者的认知功能［52］。就像抗抑郁药对一些患者产生的短期焦虑效应一样，抗抑郁药对痴呆症的有害影响可能是相对短暂的。因此像治疗抑郁症的病程一样，在认知功能改善以前，长期抗抑郁治疗可能是有必要的。综上所述，这些研究支持早期持续使用单胺类抗抑郁药来治疗抑郁症，以降低进行性认知障碍和痴呆的风险。

4 总 结

临床研究和流行病学资料表明，抑郁症常伴发痴呆。事实上，孤独和其他抑郁因素等可能先于痴呆，并加重痴呆的发生、发展。慢性应激和炎性反应联合作用导致炎症性抑郁可能是抑郁症和痴呆伴发的部分原因。慢性炎症会加速并加剧应激、血管损伤或头部损伤等危险因素对抑郁症和（或）痴呆的作用，多种机制可以引起应激和炎症相关的易损性，包括血脑屏障通透性的增加，小胶质细胞的激活，以及大脑易损区域促炎性细胞因子水平的增加。这些变化会增加自由基活性、降低神经营养因子的功能，最终导致神经元和神经胶质细胞的死亡、缺失。随着时间的推移，这些机制造成的大脑损伤可能会导致认知功能下降和痴呆。这提示治疗炎症性抑郁症的炎性反应可能会预防痴呆。细胞因子生物标志物可能有助于识别炎性抑郁症患者，可用临床批准的抗炎药物或细胞因子抑制剂治疗这类患者。标准的单胺类抗抑郁药治疗也可以保护大脑免受慢性炎症的损伤。总而言之，有抗炎和抗抑郁作用的抗抑郁药可能会延缓或预防某种特定患者的痴呆。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：王诺负责设计论文框架、文献收集；毕晓莹负责拟定修订论文并最后定稿。