益肾祛瘀汤联合中药透敷法对体外受精-胚胎移植失败患者子宫内膜厚度、再移植临床妊娠率的影响

贾娟娟，崔庆标，李颖，马仲丽，祝宽宽

河南省第二人民医院中西医结合生殖科，河南 郑州 450000

育龄夫妻不孕不育患病率逐年上升，逐渐成为困扰夫妻双方的严重问题，且不利于人类发展及健康[1]。体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是辅助生殖技术的重要组成部分，可有效治疗不孕症，但同时也具有妊娠成功率低和活产率低的问题，多次IVF-ET 失败也给患者带来身心影响和经济负担[2]。胚胎植入受多种因素影响，而成功的关键因素在于胚胎质量和子宫内膜容受性良好，因此改善胚胎质量和子宫内膜容受性，进而提高移植后胚胎着床率，降低妊娠失败率是目前IVF-ET 的重难点[3]。中医认为IVF-ET着床失败为不孕症范畴，中医疗法中的中药、针灸在辅助生殖中的应用逐渐广泛。中医认为孕育之根本在肾，肾阳不足，则阳气不能推动脏腑功能，无法受胎成孕，若先天肾气不足，房劳伤肾、肾气虚，则胎失所系，冲任不固，无法摄血养胎，导致胎元不坚[4]。若肝失调达，血瘀闭塞，不能摄精成孕[5]。因此中医治疗应当从肝肾入手，益肾祛瘀汤可补肾疏肝、活血化瘀。中药透敷疗法是将中药制作成封包在患者腹部进行外敷，然后应用热效应促进吸收，达到相应治疗效果，并且该疗法操作简单，无明显不良反应[6]。本研究应用益肾祛瘀汤联合中药透敷法，观察其在IVF-ET 失败患者中的治疗效果，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《妇产科学》[7]中不孕症的诊断标准。未采取避孕措施，有规律性生活至少12 个月，未能得到临床妊娠。

1.2 辨证标准参考《中医妇科学》[8]制定不孕症肾虚血瘀证辨证标准。主症：婚后超过1 年未孕，腰酸背痛，浑身乏力，小腹胀痛。次症：月经失调，头晕目眩，经期腹部疼痛加重，经色淡或者紫暗或伴有血块。舌脉：舌质暗淡、或有紫色斑点，舌苔薄白，脉沉涩或者弦细。上述标准中须具备全部主症，2 项以上次症，并同时结合患者舌质、舌苔、脉象即可诊断。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准者；年龄25～40 岁；在不孕不育中心行IVF-ET 着床失败后欲再次行IVF-ET 助孕者；签署知情同意书。

1.4 排除标准夫妻双方染色体数量和结构有畸变者；女方子宫畸形及器质性病变者；因男方畸精、弱精等其他原因导致生殖功能异常者；严重的心脑血管系统、肝脏系统、肾脏系统、内分泌疾病、恶性肿瘤等全身性疾病；伴有自身免疫疾病者；精神疾病或无法配合者；过敏体质者。

1.5 剔除标准不能坚持治疗，依从性差者；治疗期间出现严重不良反应无法继续者；中途使用其他治疗方案而无法判断疗效者。

1.6 一般资料选取2021 年10 月—2022 年11 月河南省第二人民医院收治的120 例IVF-ET 失败患者，按随机数字表法分为对照组、中药内服组、中药透敷组、联合组各30 例。4 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 4 组一般资料比较

2 治疗方法

2.1 对照组口服维生素E 软胶囊（吉林万通药业有限公司，国药准字H22021973，规格：100 mg），每次1 粒，每天2 次。

2.2 中药透敷组给予中药透敷治疗（月经期及月经彻底干净2 d 内停止透敷）。中药透敷处方：当归、丹参各30 g，赤芍、鸡血藤各25 g，附子12 g，路路通、乳香、没药各15 g，血竭10 g。由河南省第二人民医院中药房将药物统一制成大小25 cm×20 cm，重约180 g 的中药封包。患者平躺后，将配制好的透敷药包经微波炉加热，用干毛巾包裹后透敷于下腹部近双侧输卵管位置，然后配合特定电磁波谱治疗器（电磁波理疗仪，华伦医疗生产），功率为250 W，工作电压是220 V，50 Hz，波谱范围是2～25 μm，灯头与皮肤的距离约20 cm 左右，温度可根据病患的接受度调节，避免皮肤灼伤。每天2 次，2 次治疗的间隔时间在2 h 以上，每次透敷时间30～40 min，每个月治疗14 d。

2.3 中药内服组给予益肾祛瘀汤口服。处方：菟丝子、当归、山楂、益母草、鸡血藤各30 g，覆盆子、女贞子、杜仲、赤芍各15 g，醋莪术、川芎、川牛膝、醋三棱、炒桃仁各10 g，甘草6 g。每天2 剂，由河南省第二人民医院中药房将每剂药煎成2 袋，每袋200 mL。分早晚各1 次（月经期不停药），连服30 d 为1 个疗程。

2.4 联合组给予中药内服及透敷治疗，使用方法及时间均同上。

1 个月为1 个疗程，4 组均治疗3 个疗程，在治疗过程中采取避孕措施，3 个疗程结束后患者再行IVF-ET 助孕。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床妊娠情况。未妊娠：移植后14 d 检测尿妊娠试验或者血妊娠试验均为阴性。临床妊娠：移植14 d 后尿妊娠试验和血妊娠试验阳性，且人绒毛膜促性腺激素（HCG）≥25 IU/mL，移植后4 周行超声显示宫内有孕囊回声和胎心搏动。亚临床流产：移植14 d 后血和尿妊娠试验阳性，且血HCG≥25 IU/mL，移植4 周后查彩超宫腔内外未见孕囊以及异常回声，且复查血HCG 结果降低或未有明显升高。②中医证候评分。参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[9]，观察小腹胀痛、腰酸背痛严重程度，按无、略有、频繁、持续存在分别计为0、2、4、6 分，月经失调、头晕耳鸣、经行腹痛加重、经色淡或暗或有血块按无、轻微、明显、持续分别计为0、1、2、3 分。③局部体征评分。左侧附件区、右侧附件区按照体征严重程度计0（无增厚及压痛）、2（条索状增厚，稍有压痛）、4（条索状或片状增厚，压痛明显）、6（条索状或片状增厚明显，甚至触及包块，疼痛剧烈难忍）分；子宫按照体征严重程度计为0（活动度好，无压痛）、1（活动度稍差，稍有压痛）、2（活动度受限，压痛明显）、3（与周围组织粘连固定，疼痛）分；宫骶按照体征严重程度计为0（无增粗及触痛）、1（增粗不明显，稍有触痛）、2（明显增粗，触痛明显）、3（明显增粗，触痛剧烈难忍）分。④子宫内膜厚度。治疗前后采用阴道B 超检测子宫内膜厚度。⑤安全性。监测生命体征，观察患者治疗后是否出现胃肠道反应（纳差、腹泻、腹部不适），以及是否出现皮肤红疹、瘙痒、水肿，甚至出现呼吸急促、喉咙异物感等一些过敏症状。

3.2 统计学方法采用IBM SPSS Statistics 25.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析和SNK-q检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 4 组临床妊娠情况比较见表2。联合组临床妊娠率高于中药内服组、中药透敷组和对照组（P＜0.05）。

表2 4 组临床妊娠情况比较例（%）

4.2 4 组治疗前后中医证候评分比较见表3。治疗前，4 组各项中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，4 组各项中医证候评分均低于治疗前（P＜0.05），且联合组低于中药内服组、中药透敷组、对照组（P＜0.05），中药内服组和中药透敷组低于对照组（P＜0.05）。

表3 4 组治疗前后中医证候评分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与中药内服组治疗后比较，P＜0.05；③与中药透敷组治疗后比较，P＜0.05；④与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别联合组中药内服组中药透敷组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 30 30 30 30小腹胀痛4.13±1.12 2.31±0.52①②③④4.16±1.04 2.81±0.63①④4.21±1.09 2.74±0.52①④4.11±1.12 3.47±0.55①腰酸背痛4.37±0.99 2.11±0.47①②③④4.50±1.07 2.68±0.42①④4.55±0.98 2.54±0.51①④4.43±0.90 3.16±0.55①月经失调2.09±0.56 0.85±0.23①②③④2.11±0.54 1.11±0.28①④2.11±0.49 1.24±0.32①④2.10±0.45 1.52±0.55①头晕耳鸣1.93±0.43 0.61±0.21①②③④2.01±0.36 0.83±0.24①④2.01±0.34 0.86±0.23①④1.95±0.35 1.21±0.29①经行腹痛加重2.50±0.25 1.11±0.34①②③④2.47±0.23 1.49±0.35①④2.39±0.28 1.44±0.37①④2.44±0.33 1.81±0.31①经色淡或暗或有血块2.42±0.32 1.08±0.36①②③④2.35±0.38 1.47±0.35①④2.36±0.34 1.60±0.36①④2.40±0.33 1.95±0.30①

4.3 4 组治疗前后局部体征积分比较见表4。治疗前，4 组局部体征积分评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，4 组局部体征积分均低于治疗前（P＜0.05），且联合组低于中药内服组、中药透敷组、对照组（P＜0.05），中药内服组和中药透敷组低于对照组（P＜0.05）。

表4 4 组治疗前后局部体征积分比较（±s）分

表4 4 组治疗前后局部体征积分比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与中药内服组治疗后比较，P＜0.05；③与中药透敷组治疗后比较，P＜0.05；④与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别联合组中药内服组中药透敷组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 30 30 30 30左侧附件区4.06±0.74 2.30±0.59①②③④4.15±0.81 2.81±0.64①④4.07±0.84 2.92±0.55①④4.13±0.87 3.46±0.61①右侧附件区4.11±0.75 2.27±0.54①②③④4.02±0.82 2.78±0.66①④4.05±0.78 2.87±0.55①④4.13±0.75 3.61±0.63①子宫2.08±0.38 0.75±0.24①②③④2.02±0.36 1.13±0.27①④2.04±0.35 1.11±0.26①④2.03±0.40 1.70±0.32①宫骶1.98±0.41 0.80±0.27①②③④2.02±0.38 1.36±0.32①④2.00±0.36 1.27±0.30①④1.95±0.38 1.52±0.36①

4.4 4 组治疗前后子宫内膜厚度比较见表5。治疗前，4 组子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，4 组子宫内膜厚度均高于治疗前（P＜0.05），且联合组高于中药内服组、中药透敷组、对照组（P＜0.05），中药内服组和中药透敷组高于对照组（P＜0.05）。

表5 4 组治疗前后子宫内膜厚度比较（±s）mm

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与中药内服组治疗后比较，P＜0.05；③与中药透敷组治疗后比较，P＜0.05；④与对照组治疗后比较，P＜0.05

组 别联合组中药内服组中药透敷组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后例数30 30 30 30 30 30 30 30子宫内膜厚度5.93±1.44 9.61±1.42①②③④5.56±1.34 8.41±1.33①④5.51±1.42 8.44±1.32①④5.81±1.39 6.17±1.35①

4.5 4 组用药安全性治疗后4 组患者血、尿、大便、肝肾功能均正常。联合组有2 例出现胃肠道反应，中药内服组有1 例出现胃肠道反应，中药透敷组2 例出现皮肤瘙痒，所有不良反应均为轻度，4 组患者均无过敏症状。

5 讨论

IVF-ET 失败属于中医不孕症范畴，中医认为在肾气充盛时，男子有正常的精气，女子月经按时来潮，在这种情况下，任通脉盛，阴阳和，从而妊娠。若先天肾气不足，纵欲过度，体虚多病，多次流产等损伤肾气，或因年龄不断增加，肾精肾气不断消耗，从而冲任亏损不能孕育[10]。《素问·六节藏象论》中有“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”。精亦为化血之源，为胞宫的行经、胎孕提供物质基础。肾阴又称真阴，主一身之阴，以肾精为基础，对各个脏腑器官起着濡润作用，真阴不足无以濡养，则不能受孕[11]。肾阳又称元阳、真阳。元阳温养、推动全身，元阳亏虚，则不能温化肾精，通达冲任，继而影响卵泡的排出，导致不孕。外感寒热之邪，邪克胞中，冲任气血不畅导致血瘀；气虚日久，对血液的推动能力减弱，运行迟滞导致血瘀；气机郁滞日久，不能推动血液正常运行，停于脉内而瘀，以及外伤手术史等均可导致血离经脉而不能及时排出体外而瘀，瘀血停滞日久，气血运行不畅导致不孕；且肝主怒，怒生而伤肝，疏泄太过，忧思郁结等均可导致气机不利，冲任气血失调而导致不孕[12]。另外，嗜食肥甘厚味，易内生水、痰、湿邪等，导致气机郁闭而不孕。

本研究应用益肾祛瘀汤内服联合中药透敷治疗，结果显示联合组临床妊娠率明显高于中药内服组、中药透敷组、对照组，中医证候评分和体征积分明显低于其他3 组，提示益肾祛瘀汤内服联合中药透敷可提高IVF-ET 的临床妊娠率，改善患者症状和体征。益肾祛瘀汤中莬丝子、女贞子、覆盆子为君药，菟丝子为补肾安胎良药，莬丝子和女贞子均可滋补肝肾，覆盆子益肾固精。杜仲和川牛膝为臣药，杜仲味甘性温，归肝肾经，能补肝肾、益精气、坚筋骨、安胎，川牛膝逐瘀通经。当归、益母草、醋莪术、赤芍、川芎、鸡血藤、醋三棱、炒桃仁、山楂为佐药，当归、益母草、鸡血藤、赤芍可活血调经，利尿消肿；醋莪术、醋三棱、川芎、炒桃仁行气破血，消癓散结；山楂活血化瘀。甘草为使药，起调和诸药的作用。诸药共奏补肾疏肝、调经、活血祛瘀功效。

中药透敷治疗将中医传统疗法与现代医学理论相结合，该法精选地道药材科学配伍，加工封包，经过特殊处理后，再辅以红外线的热辐射作用，化瘀通络，温经活血，促进草药的快速吸收，修复和疏通微循环通路，疏通经脉，祛除体内瘀滞，消除炎症和炎症引起的粘连、疼痛以及激发卵巢的正常功能。特定电磁波谱治疗器是一种红外线理疗方法，深层加热至腹部，改善局部的血流和血供，从而达到祛除体内瘀滞、疏通经脉气血的作用[13]。本研究所用透敷药物中丹参可活血止痛；血竭祛瘀生新；当归补血活血，调经止痛；鸡血藤补血活血通络，与当归一起均用于月经不调；赤芍散瘀止痛；路路通利水通经；乳香、没药活血行气止痛；附子温经止痛。全方共奏补肾填精、活血通络、散瘀止痛的功效。中药透敷包配合特定电磁波谱治疗器的局部温热刺激，可以通过“内病外治”，直接作用于靶器官，促进机体经络血液流通，加快人体新陈代谢，短时间内直达病灶，加速药物的渗入，促进机体炎症吸收。另一方面药物敷在局部病灶，配合特定电磁波谱治疗器，使局部的药物浓度增高，药物的有效成分渗入到机体组织中，从而提高疗效。

子宫内膜良好的容受性是受精卵着床成功的关键前提之一，子宫内膜厚度是评价子宫内膜容受性最广泛的指标[14]。本研究中治疗后，联合组、中药内服组、中药透敷组子宫内膜厚度均高于治疗前，联合组高于其余3 组，表明联用对子宫内膜厚度的改善效果更大，可能是联用组临床妊娠率更高的作用机制，这与益肾祛瘀汤和透敷药物补益气血、益气培元的功效相关，气为血之帅，血为气之母，气血相互滋生。现代药理显示，菟丝子、覆盆子等中药成分能够有效调控肾-天癸-冲任-胞宫轴，可帮助子宫血管生成，改善子宫血运，提高子宫内膜容受性，进而改善子宫内膜厚度[15]。在安全性方面，4 组患者血、尿、大便、肝肾功能均正常，不良反应发生率也均较低，且症状轻微，透敷法这种外治方法不需要经过肝脏代谢，可以减少胃肠道损伤，同时该方法无创伤，使用简单，容易坚持，可以提高患者的依从性。

综上所述，益肾祛瘀汤内服联合中药透敷治疗能够改善IVF-ET 失败患者的症状和体征，提升临床妊娠率，其作用机制可能与改善子宫内膜厚度有关。