达格列净对2型糖尿病患者血糖及肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性的影响*

梁鹏,温正旺**,于靖,刘维峰,王丽萍

(1.邯郸市第一医院 药学部,河北 邯郸 056002; 2.邯郸市第一医院 内分泌科,河北 邯郸 056002)

2型糖尿病是严重的代谢紊乱性疾病,因血糖得不到良好的控制通常会造成患者的心、脑、眼、肝、肾及周围神经等多种组织器官的功能损伤[1]。近些年来2型糖尿病的发病率呈增长趋势,给患者的生活质量造成了很大影响[2]。临床上,通常予以盐酸二甲双胍片联合瑞格列奈片药物的常规治疗,虽有一定疗效,但需要长期用药,不良反应发生率也较高。达格列净是治疗糖尿病的新型药物,能通过肾小管抑制葡萄糖的重吸收,促使血浆葡萄糖水平的下降,并加速了尿糖的释放,进而使血糖得以控制,同时减少了对肝脏等器官的损伤[3]。肝组织谷胱甘肽过氧酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、超氧化歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性可反映机体氧化损伤情况,也能间接体现肝损伤情况。为了进一步证实达格列净的临床效果,本研究以2型糖尿病患者作为研究对象,旨在探讨达格列净血糖控制效果及对GSH-Px、CAT、SOD活性的影响。现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2020年3月—2022年3月收治的84例2型糖尿病患者的病例资料,按照随机数字表法分均设为观察组和对照组。纳入标准:(1)符合本研究疾病的诊断标准[4];(2)对本次研究应用的药物没有使用禁忌;(3)在治疗前1周均未应用影响研究的药物的。符合上述所有标准的病例纳入本项研究。排除标准:(1)伴有严重的心脑血管疾病患者;(2)同时患有先天性严重性疾病者;(3)肝肾代谢功能异常;(4)妊娠及哺乳女性。收集两组患者性别、年龄、病程、体质量指数(body mass index,BMI)、高血脂、高血压、脂肪肝、降糖药服用情况、降脂类药物服用情况、血肌酐、肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等基础资料情况。

1.2 治疗方法

对照组予以盐酸二甲双胍片联合瑞格列奈片常规治疗,盐酸二甲双胍片(湖北天成药业股份有限公司生产,批准文号为H13021647),用量为0.25 g/次、3次/d,经过血糖监测后血糖值没达到标准值加用瑞格列奈片(北京北陆药业股份有限公司生产,批准文号为H20217135的瑞格列奈片),0.5 mg/次、3次/d。观察组予以达格列净片(AstraZeneca AB生产,批准文号为HJ20170119,HJ20170120)进行降糖治疗,初始应用剂量为5 mg/次,血糖监测没有达到标准的可以增加至10 mg/次、1次/d[5]。2组患者连续治疗3个月作为1个疗程,在治疗期间2组患者均予以合理有效的饮食和运动指导,并进行空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖值(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)检测,将血糖评估情况交给专业医师进行分析,根据评估结果酌情增减药物直至血糖达标。

1.3 观察指标

1.3.1糖化血红蛋白(hemoglobin a1c,HbA1c)水平 于治疗前及治疗后3个月时对2组患者分别使用真空采血管抽取空腹及餐后2 h静脉血各3 mL,分离血清后放进冰箱等待检测,温度控制在-80 ℃,用日立7600全自动生化分析仪测定血糖水平,安捷伦1200高效液相色谱仪测定HbA1c,比较2组患者治疗前和治疗后3个月时FPG、2 hPG、HbA1c。上述指标的判定标准依据根据WS397-2012《糖尿病筛查和诊断》进行,血糖达标标准:以FPG、2 hPG标准为准(2 hPG<10 mmol/L,FPG为4.4～7.0 mmol/L)。

1.3.2肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性 2组患者均于抽血前7 d停用抗氧化剂和钙拮抗剂,于清晨取肝素抗凝静脉血2 mL。采用南京建成生物工程研究所试剂盒,于治疗前及治疗后3个月按其所提供方法测定肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性。

1.3.3肾损伤指标 治疗前及治疗后3个月时采用免疫散色比浊法对2组患者尿α1-微球蛋白水(alpha-1-microglycoprotein,a1-MG)、尿β2微球蛋白(beta 2 microglobulin,β2-MG)、尿微量白蛋白(microalbuminuria,mALB)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷(N-acetyl-D-glocosaminidase,NAG)及尿转铁蛋白(transferrin,TRF)进行检测,放射免疫法对尿免疫球蛋白(immunoglobin G,IgG)予以检测,全自动生化分析仪对尿白蛋白和肌酐(serum creatinine,Scr)进行检测,从而计算出尿白蛋白/肌酐的比值(ACR),二者比值反映白蛋白的排泄情况[6]。

1.3.4不良反应发生率 于治疗后3个月时统计2组患者低血糖、腹泻、恶心呕吐及尿路感染的发生例数,并计算不良反应发生率。不良反应发生率=不良反应发生总例数÷本组总例数×100%。若同一病例发生不同不良反应可重复记录例数。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

2组患者性别、年龄、病程、BMI、高血脂、高血压、脂肪肝、降糖药服用情况、降脂类药物服用情况、血肌酐、eGFR等基础资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 观察组和对照组2型糖尿病患者一般资料比较

2.2 血糖值

治疗前2组患者FPG、2 hPG、HbA1c比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后3个月时,观察组FPG、2 hPG、HbA1c均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组和对照组2型糖尿病患者治疗前后血糖值比较

2.3 肝组织GSH-Px、CAT及SOD活性

治疗前,2组患者肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性值比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后3个月时,观察组肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),且数值接近于正常值;2组患者治疗后3个月肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性值均高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 观察组和对照组2型糖尿病患者治疗前后肝组织GSH-Px、CAT及SOD活性比较

2.4 肾损伤指标

治疗前,2组患者α1-MG、尿β2-MG、NAG、IgG、ACR、mALB及尿TRF水平等肾损伤指标比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后3个月时,观察组尿α1-MG、尿β2-MG、尿NAG水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);2组患者尿IgG、尿ACR、尿mALB及尿TRF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 观察组和对照组2型糖尿病患者肾损伤指标比较

2.5 不良反应发生率

观察组有1例患者发生低血糖,不良反应总发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 观察组和对照组2型糖尿病患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

2型糖尿病是进展性慢性疾病,发病人群为中老年,以患者的血糖水平异常或者血糖水平长期得不到有效控制为主要临床表现[6-7]。此疾病易损伤血管内皮,进而导致心脑血管疾病的发生,并对患者的中枢神经、肝脏及肾脏功能造成损害,病情严重者会出现失明等并发症,这对患者身心健康造成了巨大影响[8]。临床上通常采用盐酸二甲双胍片为基础药物且与瑞格列奈联合进行常规的保守治疗,对血糖的控制有着一定的疗效,但会影响患者体内的胰岛细胞功能,容易产生不良反应,效果并不理想[9-10]。达格列净在近曲小管肾糖重吸收过程中发挥着重要作用,是目前较为新型的糖尿病治疗方案,其不仅能够降低患者的血糖及糖化血红蛋白HbAlc值,而且能够降低血压,提升患者的心脑血管水平,且糖尿病患者需要对日常饮食进行控制,因此会因碳水化合物控制严格产生不良反应,而达格列净不必通过胰岛素的作用来降糖,提高了患者的用药安全性[11-13],同时其可能会在很大程度上调动了肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性,降低患者眼部并发症的发生,虽然此种结果在临床上并未最终确定,但是有很大的研究前景。

本研究结果显示,达格列净治疗2型糖尿病的3项血糖指标均明显低于常规用药组,说明了达格列净有着良好的降糖效果。随着糖尿病的不断进展,会逐渐对患者的肝功能造成影响,而GSH-Px、CAT、SOD在机体内源性抗氧化酶中占据着重要的作用,机体抗氧化能力靠GSH-Px、CAT、SOD的活性来反映[14]。方玲娜等[15]研究发现2型糖尿病大鼠肝组织中的GSH-Px、CAT、SOD活性均有明显的降低,而药物的干预明显升高了这3种抗氧化酶的活性,降低了糖尿病所带来的肝损伤。本研究显示,常规疗法也能在一定程度上提高肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性,但是达格列净治疗将肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性值提高到了接近正常值,表明达格列净治疗可能会降低与修复糖尿病肝损伤,此项研究内容在临床上涉及较少,但本研究根据实际情况将此项引入,且收到了预期效果,也可为今后临床研究提供参考数据。最后对2组不良反应做了详细研究,充分证实了达格列净能够降低不良反应的发生,其通过对选择性抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2进行抑制,在最大限度上不增加患者的胰岛素分泌情况进而对血糖进行控制,阻断了葡萄糖在肾小管中的吸收,进而增加了其在尿液中的排泄量,治疗的安全性得到了大幅度地提升,不良反应自然得以减少。α1-MG属于小分子糖蛋白,当损伤肾小管早期功能时,会使尿α1-MG水平升高;而β2-MG存在于体液中,通过肾脏排泄。当肾小管重吸收功能减弱时,会使尿液中β2-MG的排出量增加; NAG广泛存在于近曲小管的上皮细胞,当其所存在的细胞受损时会有大量的NAG被排出到尿液中。本研究结果表明,达格列净应用后并未损伤肾小管,反而削弱了肾小管损伤的相关生物标记物,提示其可能对在一定程度上对肾进行了保护,这可能与达格列净避免了肾脏的葡萄糖超负荷运输,进而修复肾小管的功能,最终抑制T2DM的肾脏损伤进展相关。本研究中将病例及医护人员的选择、血糖值、肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性的提取与分析等每个操作过程的影响因素降到最低,因此此次研究科学、准确且有效。本研究中引入了肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性检测在临床上有很大的探索意义,当然为检测技术等方面还存在着欠缺之处。

综上所述,应用达格列净治疗2型糖尿病,能够对患者血糖水平进行有效控制,可改善肝组织GSH-Px、CAT、SOD活性,降低不良反应的发生率,具有一定临床应用价值。