多囊卵巢综合征患者IVF-ET后流产情况分析

陆菲菲，黄晨阳，孙彦欣，邢 俊

南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学和妇产医学中心，南京大学分子生殖医学中心，江苏 南京 210008

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌疾病，1935 年由Stein and Leventhal 首次提出并命名［1］，此类患者常表现为月经稀发或闭经、多毛、肥胖和双侧卵巢多囊样改变等［2］。PCOS是一种复杂的疾病，其发病机制尚未完全阐明，对机体代谢及生殖等方面存在影响，与女性不孕密切相关。排卵异常是导致女性不孕的常见原因之一，80%～95%的排卵障碍不孕女性患有PCOS［3］。随着辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的不断发展完善，PCOS不孕人群可通过体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植（in vitrofertilization/intracytoplasmic sperm injectionembryo transfer，IVF/ICSI-ET）助孕［4］。既往有研究表明PCOS女性流产风险增加［5］，但目前结果仍有争议。为进一步明确PCOS 是否增加接受IVF 治疗患者的流产风险，本研究回顾性分析PCOS 不孕患者接受IVF-ET 助孕的相关临床数据，以期为PCOS 患者的助孕决策提供一定的理论依据。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾性分析2016年4月—2021年4月在南京大学医学院附属鼓楼医院生殖医学中心首次行IVFET助孕后获临床单胎妊娠的655例PCOS患者的临床资料，并分析同期单纯输卵管因素不孕患者的临床资料，采用倾向性评分（propensity score matching，PSM）匹配，匹配协变量为患者年龄及体重指数（body mass index，BMI），匹配比例为1∶1，分为研究组（PCOS 组）和对照组（单纯输卵管因素不孕组），对两组相关指标进行比较。纳入标准：①符合鹿特丹诊断标准，诊断为PCOS 的患者或单纯输卵管因素的不孕患者；②新鲜周期胚胎移植；③单囊胚移植；④首次行IVF-ET 治疗；⑤临床单胎妊娠。排除标准：①生殖系统畸形；②子宫腺肌症；③子宫肌瘤；④夫妻一方或双方染色体异常；⑤失访患者；⑥有严重内分泌疾病或免疫系统疾病。

本研究已通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准（批件号：2021-384-01）。

1.2 方法

所有患者进入IVF周期治疗前均已完善基础性激素及妇科超声等常规检查。本研究中根据不孕患者年龄、BMI及卵巢储备等综合情况制定个体化长效长方案控制性促排卵方案（长效达必佳3.750 mg或1.875 mg），当超声监测2 个或2 个以上主导卵泡直径≥18 mm时，予人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG，瑞士默克雪兰诺公司）注射诱导卵子成熟。34～36 h 后由手术医生在阴道超声监护下行卵巢穿刺取卵术。常规IVF 授精，胚胎培养。取卵后第5天行新鲜囊胚移植，术后予常规黄体支持治疗。移植后14 d检验血β-hCG，阳性者在胚胎移植后30 d行阴道超声检查，查见孕囊为临床妊娠。

记录两组男方年龄、女方年龄，女方BMI、基础卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、促性腺激素（gonadotropins，Gn）使用时间、Gn 用量，hCG 扳机日雌二醇（E2）、孕激素（P）、LH 水平，hCG 扳机日子宫内膜厚度、获卵数、男方精液参数等。主要观察指标定为流产率、早期流产率和晚期流产率。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0 进行统计分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

本研究共纳入1 310例患者，其中研究组655例，对照组655例。两组患者男方年龄、女方年龄、女方BMI、男方精液参数差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组的不孕年限、基础LH 水平均显著高于对照组（P＜0.05），而基础FSH 水平显著低于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组一般临床资料Table 1 General clinical data of the two groups （）

表1 两组一般临床资料Table 1 General clinical data of the two groups （）

2.2 两组患者超促排卵相关指标及流产率比较

在控制性超促排卵过程中，研究组与对照组获卵数、hCG日子宫内膜厚度、可移植胚胎数及hCG日E2差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组相比，研究组患者需要更多的Gn 以及更长的Gn 使用时间，hCG 日FSH、LH 及P 水平均低于对照组（P＜0.05，表2）。妊娠后流产率、早期流产率及晚期流产率两组间差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组超促排卵指标及相关流产率比较Table 2 Comparison of hyperstimulation ovulation indicators and related miscarriage rates between the two groups

2.3 不同BMI亚组分析

根据BMI 值对纳入人群进行分组：正常及低体重组（BMI＜24 kg/m2）、超重组（24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2）、肥胖组（BMI≥28 kg/m2）［6］。正常及低体重组576 例，其中研究组289 例，对照组287 例；超重组496 例，其中研究组246 例，对照组250 例；肥胖组238 例，其中研究组120 例，对照组118 例。对于临床单胎妊娠患者，研究组与对照组的流产率在各BMI亚组中相似（P＞0.05，表3）。

表3 不同BMI亚组分析Table 3 Analysis of different BMI subgroups

3 讨论

PCOS 全球发病率为6%～20%［2］。PCOS 的确切病因目前仍不清楚，可能与多种因素密切相关［7］，包括生活方式及环境因素改变，激素改变如维生素D 的缺乏［8］，精神和心理压力变化等，且具有家族性和遗传性。有研究指出［9］，20%～40%的PCOS 患者的主要女性亲属会继续发展为PCOS。也有研究报道［10］，PCOS 具有家族聚集性。推测可能对子代健康产生不利影响。PCOS 作为一种复杂疾病，对于女性生殖的影响，更加不可忽视。

PCOS 患者除了面临不孕的困扰，在维持妊娠方面同样面临不少问题。既往有多项研究讨论了PCOS 患者妊娠后相关流产风险的情况。研究指出，PCOS 患者妊娠后，流产风险明显增加，早期流产率高达30%～50%［11］。He 等［12］研究发现，由于PCOS 人群处于内分泌失衡的状态，LH 分泌过多，FSH分泌缺乏，伴随高雄激素血症和高胰岛素血症，对卵母细胞成熟和胚胎质量产生负面影响。Kara等［13］研究提示，PCOS 患者子宫内膜中一些与子宫内膜容受性密切相关的分子，如白血病抑制因子、同源基因-10 等表达下降，这也有可能对妊娠结局产生不利影响。荟萃分析发现，与非PCOS 女性相比，PCOS女性流产风险高2.9倍［14］，且PCOS 女性存在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的风险更高［15］。IR可能增加血液中同型半胱氨酸及睾酮的浓度，致使血管内皮细胞的氧化应激反应增加，影响血管的完整性，减少子宫内膜的血供，最终导致早期流产［16］。氧化应激反应在PCOS的发生中是非常重要的一个环节，PCOS 人群体内具有多种氧化应激状态，而非正常生理状态的氧化应激反应很可能会增加早期流产的风险［17］。同时也有研究表明，PCOS 是因宫颈机能不全发生晚期流产的高危因素［18］。同时，有回顾性研究表明，PCOS 与胚胎非整倍体比例无关［19］，并且PCOS 患者和非PCOS 患者的流产风险相似［20］，这与本研究结果一致。在本研究中，对于实现临床单胎妊娠的患者，无论是早期流产还是晚期流产风险，在研究组人群和对照组人群中差异均无统计学意义。

PCOS 女性多数伴有超重或肥胖，不良妊娠结局与PCOS的相关性在不同的孕前BMI区间可能存在差异［13］。Ben 等［21］研究显示，正常体重和肥胖人群的临床妊娠结局差异无统计学意义。在Elkholi等［22］的一项研究中，患有PCOS 的肥胖女性与非PCOS女性进行年龄和BMI匹配后进行了比较，未发现各组人群在不良妊娠结局方面存在差异，提示排除年龄及BMI影响后，PCOS患者不良妊娠结局的风险增高可能并不显著。本研究结果也发现，对于实现单胎妊娠的PCOS人群，与对照组非PCOS人群按不同BMI 区间进行亚组分层分析，流产率在各亚组中均呈相似水平。

IVF-ET技术相关研究提示，移植胚胎类型、BMI等多个因素会影响流产率［23-24］。在本研究中，控制了移植胚胎类型、移植胚胎时机、移植胚胎数量、研究人群年龄及BMI 等混杂变量后，比较了实现单胎妊娠的PCOS患者和非PCOS患者的流产率，发现两组人群流产率差异并无统计学意义。但同时，本回顾性研究具有一定局限性，本研究对PCOS 人群流产率的观察是基于IVF-ET 技术辅助治疗助孕后实现单胎妊娠人群的结果，可能不适用于自然妊娠或接受其他如中医中药治疗后妊娠及多胎妊娠的女性。本研究纳入的样本量有限，还需要进一步扩大样本量，控制更多混杂因素的前瞻性研究来观察PCOS人群的流产情况。

综上所述，本研究发现行首次IVF-ET 助孕的PCOS 患者在实现单胎妊娠时，与单纯输卵管因素不孕患者相比，流产风险相似。据此，对于行IVF助孕治疗的PCOS 患者，更加推荐行新鲜周期的单囊胚移植，可获得令人满意的临床妊娠结局。