男性尿道狭窄患者尿路感染病原菌与耐药性的单中心分析

黄正楷，费 爽，高 翔，韩前广，谭若芸，居小兵，陶 俊*，顾 民，

1南京医科大学第一附属医院泌尿外科，江苏 南京 210029；2南京医科大学第二附属医院泌尿外科，江苏 南京 210011

男性尿道狭窄是尿道黏膜及周围海绵体组织出现纤维化、瘢痕化而导致的尿道管腔异常狭小。患者常表现为排尿困难、尿线细、尿频等一系列症状，严重影响生活质量［1］。性传播疾病、硬化性苔藓样病引发的炎症、尿道外伤、医源性尿道损伤等是男性尿道狭窄的常见病因［2］。此外，骨盆骨折可以造成膜部尿道离断缺损、断端间瘢痕组织增生，也表现为尿道狭窄的临床症状。根据国内外诊疗指南，目前临床上依据狭窄的部位、长度、病因等选择单一扩张、腔内手术、尿道成形、会阴造口、膀胱造瘘等多种治疗方案。尿道狭窄患者由于长期尿流梗阻、反复腔道内操作、留置导管等常出现尿路感染。手术部位感染（surgical site infection，SSI）和尿路感染能影响手术修复效果［3］，因此识别并有效控制感染有利于患者术后康复。本研究探讨了男性尿道狭窄患者泌尿道感染流行现状、病原菌分布及药敏情况，旨在减少感染并发症并为临床上合理规范应用抗菌药物提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象

选取2021年1月—2022年8月间本院泌尿外科收治入院的尿道狭窄病例。入选标准为：①男性；②临床表现及辅助检查明确诊断为尿道狭窄者；③告知患者后同意参加本研究者。排除标准：感染性因素致尿道狭窄患者。

收集研究对象住院期间的一般资料（年龄、合并糖尿病、膀胱造瘘情况）、狭窄部位、治疗方式、实验室检查及病原学检查结果等。

1.2 方法

采用法国生物梅里埃公司VITEK-2 Compact自动化微生物鉴定仪进行鉴定，细菌药敏试验采用K-B纸片扩散法，真菌药敏试验采用ATB FUNGUS 3 板条。质控菌株由国家卫健委临床检验中心提供：大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC25923。药敏结果参照国际临床实验室标准委员会（NCCLS/CLSI）M100-S28［4］规定的标准进行判读。

尿路感染的诊断定义为：入院检查发现清洁中段尿尿常规白细胞计数＞28个/μL和/或清洁中段尿培养检测出阳性病原菌，伴有尿频、尿急、尿痛等症状；无症状性菌尿定义为：清洁中段尿培养出阳性病原菌而患者无任何尿路感染的症状和体征。诊断标准参照《尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2015版）》［5-6］。

1.3 统计学方法

应用GraphPad Prism 9 和SPSS 20 统计学软件进行统计处理，定量资料以均数±标准差（）表示，定性资料采用频数和率表示。两组构成比的比较采用卡方检验或似然比检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基本资料

共纳入男性尿道狭窄患者187例，年龄（59.29±15.70）岁，15～91岁。合并糖尿病16例（8.6%），有膀胱造瘘84例（44.9%）。治疗方式为端端吻合52例（27.8%），扩大成形22 例（11.8%），会阴造口9 例（4.8%），直视下内切开37例（19.8%），尿道外口成形术13 例（7.0%），其他手术35 例（18.7%），未手术治疗19例（10.2%）。

2.2 患者尿路感染情况

187 例男性尿道狭窄患者中发生尿路感染132 例，感染率为70.6%，其中尿常规白细胞计数异常患者共118 例，占63.1%；尿培养阳性106 例，占56.7%；无症状性菌尿14例，占7.5%。

比较男性尿道狭窄患者尿路感染组与无尿路感染组的临床特征，发现两组患者在年龄分布、狭窄部位分布和膀胱造瘘中有明显差异，感染组患者40～65 岁年龄段比例、膀胱造瘘比例显著高于无感染组，差异有统计学意义（P＜0.001，表1）。狭窄部位位于尿道球部（78.0%）、阴茎段（75.0%）、前列腺部（75.0%）和尿道膜部（73.1%）的患者感染率较高，均超过70%，而膀胱颈部狭窄感染率最低（38.1%）。

表1 两组男性尿道狭窄患者尿路感染临床特征对比Table 1 Comparison of the clinical characteristics of urinary tract infections between the two groups of male urethral stricture patients ［n（%）］

2.3 病原菌情况

132例感染中共检出病原菌111株，其中革兰阳性菌42 株占37.8%，以表皮葡萄球菌、粪肠球菌为主；革兰阴性菌63株占56.8%，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌为主；真菌6株占5.4%，以光滑假丝酵母为主（图1）。106 例尿培养阳性患者中，有5例发现同时感染两种病原菌，其中2例为同时感染革兰阳性菌和革兰阴性菌，1例感染2种革兰阳性菌，2例感染2种革兰阴性菌（图2）。检出的大肠埃希菌中包含2 例碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌，粪肠球菌中包含2例糖肽类不敏感。

图1 尿培养检测出的病原菌数目Figure 1 Pathogens detected by microbiological assays in urine samples

图2 187例患者不同感染类型分布Figure 2 Distribution of 187 patients with different infection types

以尿道狭窄的部位区分分析发现前尿道狭窄患者中分别检出革兰阳性菌26株、革兰阴性菌32株、真菌4 株，占41.9%、51.6%、6.5%；后尿道狭窄患者中分别检出革兰阳性菌16株、革兰阴性菌31株、真菌2株，占32.7%、63.3%、4.1%；前、后尿道狭窄患者感染病原菌的分布没有明显差异（P=0.455）。

2.4 病原菌耐药情况

表皮葡萄球菌对青霉素和苯唑西林的耐药率为100%，粪肠球菌对喹努普汀/达福普汀的耐药率为100%，金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药率为100%；表皮葡萄球菌和粪肠球菌对左氧氟沙星的耐药率均＞70%；未发现对万古霉素、替加环素和呋喃妥因耐药的表皮葡萄球菌、粪肠球菌和金黄色葡萄球菌（表2）。主要革兰阴性菌大肠埃希菌对哌拉西林、头孢曲松、环丙沙星、头孢呋辛、左氧氟沙星、头孢唑啉和氨苄西林的耐药率均为100%，对氨曲南和氨苄西林/舒巴坦的耐药率＞70%；肺炎克雷伯菌对哌拉西林、头孢曲松、环丙沙星、头孢呋辛、氨曲南、左氧氟沙星、氨苄西林/舒巴坦、头孢唑啉和呋喃妥因的耐药率均＞70%；大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢替坦、妥布霉素、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南和阿米卡星的耐药率均＜30%；而铜绿假单胞菌对多种抗菌药物的耐药率均较低（表3）。检出的主要真菌对氟康唑、伏立康唑等抗真菌药敏感。

表3 主要革兰阴性菌对抗菌药物的耐药情况Table 3 Antimicrobial resistance of major Gram-negative bacteria

与既往CHINET中国细菌耐药监测网发布的细菌药敏试验结果［7-9］进行比较（图3）。发现本研究结果中表皮葡萄球菌对青霉素、苯唑西林的耐药率与既往研究中甲氧西林耐药株（methicillin-resistant staphylococcus epidermidis，MRSE）相一致，对克林霉素、左氧氟沙星的耐药率要高于既往报道的MRSE，对庆大霉素、红霉素、利福平和复方新诺明的耐药率则低于或接近既往研究中甲氧西林敏感株（methicillin-sensitiveStaphylococcusepidermidis，MSSE）。在粪肠球菌中，本研究病例株对高水平庆大霉素、利奈唑胺和左氧氟沙星的耐药率显著高于CHINET报道，而对氨苄西林的耐药率与既往研究尿液标本的耐药性一致。金黄色葡萄球菌在本研究中的耐药性与既往研究相比存在一定差异，但均保持对万古霉素和利奈唑胺的完全敏感。观察大肠埃希菌的研究结果，发现本研究中菌株对亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、头孢呋辛、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦和环丙沙星的耐药率均明显高于CHINET监测资料。而本研究中肺炎克雷伯菌对阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦的耐药率明显低于既往报道，对头孢呋辛、哌拉西林和环丙沙星的耐药率则高于既往研究。铜绿假单胞菌对庆大霉素、亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟、氨曲南、环丙沙星等在本研究菌株的耐药率远低于中国细菌耐药监测网发布的结果。

图3 病原菌耐药率与历史监测数据的比较Figure 3 Comparison of drug resistance rate of pathogenic bacteria with historical monitoring data

2.5 病原菌分布与临床特征的关系

比较不同临床特征分组患者尿培养检出的病原菌，结果显示无糖尿病组检测出所有33 种病原菌，年龄在40～65 岁、狭窄位于尿道膜部、未合并糖尿病、有膀胱造瘘分组的患者尿培养阳性率更高（图4）。

图4 不同分组中的病原菌图谱Figure 4 Pathogen profiles in different groups

3 讨论

尿道狭窄是影响男性排尿功能的一类常见疾病，由于其临床症状表现为排尿费力、尿线细，甚至无法排尿，深深困扰着诸多男性患者。既往流行病学调查显示尿道狭窄在年轻男性中的发病率可达10/10万，而65岁以上男性中可达100/10万10］。随着微创泌尿外科手术的普及，医源性尿道狭窄的发病率也相应增加，如前列腺癌根治术后的膀胱颈部狭窄、经尿道膀胱肿瘤电切术后的前尿道狭窄等。外科手术是治疗男性尿道狭窄的主要手段，涵盖内镜下腔内治疗、开放手术尿道成形治疗、会阴尿道造口术等，治疗复杂性高［11］。研究显示术前尿路感染是尿道成形术后并发症发生的高危因素［12］。国内外指南均建议术前留置尿培养并治愈活动性的泌尿道感染以避免SSI［13］。本研究发现本中心男性尿道狭窄患者尿路感染的发生率为70.6%，包括14例（7.5%）无症状性菌尿，约为普通人群发病率的35 倍［14］，提示绝大部分患者在术前均需抗感染治疗。

本研究挖掘了男性尿道狭窄患者感染病原菌谱，从132例尿路感染患者中共检出111株病原菌，包括42 株（37.8%）革兰阳性菌，63 株（56.8%）革兰阴性菌和6株（5.4%）真菌，以革兰阴性菌为主，与既往研究结果一致［15-16］。进一步分析显示革兰阳性菌以表皮葡萄球菌、粪肠球菌为主；革兰阴性菌以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌为主；真菌以光滑假丝酵母为主，与郑英俊等［16］报道稍有差异。而与非尿道狭窄的尿路感染患者中段尿培养结果相比较，普通尿路感染标本分离出的前9 位主要病原菌在男性尿道狭窄患者中均被检出，其中大肠埃希菌（44.7%）、粪肠球菌（13.7%）、肺炎克雷伯菌（6.1%）作为最多见的3种病原菌也同样是尿道狭窄患者的主要感染细菌，而表皮葡萄球菌仅在尿道狭窄患者中多见［17］，提示尿道狭窄患者的感染菌谱更广且种类不一致，原因可能与患者尿道狭窄致尿道管腔连续性中断或解剖结构变化、膀胱造瘘导管等因素有关。因此，通过尿培养或病原菌测序等手段有效识别患者的感染病原菌对控制该类患者的尿路感染非常重要。

抗生素滥用可导致患者细菌耐药性增高、费用增加［18-19］，却没有证据表明能降低尿道成形术后患者的感染风险［20］。选择敏感抗菌药物并合理应用在尿道狭窄患者的治疗中尤为重要。归纳男性尿道狭窄患者尿培养的药敏试验结果，提示各类病原菌对常规抗菌药物的耐药相对严重；主要革兰阴性菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢替坦、美罗培南、亚胺培南和阿米卡星具有较高的敏感率（＞80%），对妥布霉素、哌拉西林/他唑巴坦也较为敏感（＞70%）；而主要革兰阳性菌表皮葡萄球菌和粪肠球菌的药敏试验则显示对万古霉素、替加环素和呋喃妥因的敏感率达100%，对利奈唑胺的敏感率＞70%；这些敏感结果与蔡玉燕等［21］报道的尿路感染研究结果近似。此外，本研究培养出的真菌对各种抗真菌药物均敏感，调查显示患者既往均未进行过抗真菌治疗。进一步与CHINET中国细菌耐药监测网发布的细菌药敏试验结果比较后，也发现男性尿道狭窄尿路感染患者主要感染病原菌的耐药情况与普通尿路感染或其他部位感染的同种病原菌耐药情况相比，存在一定的差异。如粪肠球菌在本研究中对左氧氟沙星的耐药率高达88.9%，远高于CHINET 各项研究统计的28.1%～30.5%的耐药比例。耐药率的差别可能与尿道狭窄患者尿道黏膜组织屏障破坏、尿道海绵体瘢痕增生、反复的腔内治疗以及既往不规范的抗菌药物使用有关。因此，术前完善尿培养和药敏试验非常必要，选用敏感有效的抗菌药物也可避免经验性用药引起的耐药性问题，缩短术前准备时间。在抗感染治疗的同时应注重短期重复动态观察尿培养的结果，也可增加采集尿道口内1～2 cm处样本，合理监测治疗效果。

由于男性尿道狭窄病因广泛，因而年龄分布广泛、狭窄部位多样、患者基础状况不一。本研究比较了患者临床特征与尿路感染和病原菌分布的关系，结果显示40～65 岁年龄段与拥有膀胱造瘘的男性尿道狭窄患者发生尿路感染的比例更高，年龄与膀胱造瘘是影响男性尿道狭窄患者尿路感染的危险因素。结合病原菌分布，本研究观察到年龄在40～65岁、狭窄位于尿道膜部、未合并糖尿病及有膀胱造瘘分组的患者尿培养阳性率更高。膜部尿道狭窄或断裂常由骨盆骨折造成，患者往往长期留置膀胱造瘘管，因导管表面病原菌生物膜形成等原因导致导管相关的感染［22］。与既往合并糖尿病增加尿路感染患病率和严重程度的认知［23-24］不同，本研究结果中糖尿病患者的培养阳性率较低，培养出的病原菌与非糖尿病人群差异不大（大肠埃希菌最多，占25%），可能与糖尿病患者的样本量较少、患者血糖控制较好有关。既往研究认为增加饮水量、生理性膀胱冲洗、缩短膀胱造瘘管更换间隔时间可预防膀胱造瘘术后的尿路感染［25-26］。本研究建议在尿道狭窄的手术前，除了有效的抗感染治疗，同样可以加强宣教，采用多饮水、及时更换膀胱造瘘管和引流袋、造瘘管口定期换药等方式辅助治疗。

综上所述，男性尿道狭窄发生尿路感染的发病率高，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等为主要病原菌，其对常见抗菌药物表现出不同程度的耐药，膀胱造瘘等因素与感染发生相关。建议临床上治疗男性尿道狭窄患者时应积极完善病原学检查，选用敏感有效的抗菌药物足量、足疗程的治疗，并注意加强饮水排尿、定期更换膀胱造瘘管，待感染控制后再择期手术以提高手术治疗的效果。