自身免疫因素在卵巢早衰中的研究进展

2023-12-14樊雨邗刘子沁朱悦崔树娜

国际医药卫生导报 2023年20期

樊雨邗刘子沁朱悦崔树娜,3

1扬州大学医学院临床医学系，扬州 225009；2扬州大学医学院中西医结合学系，扬州 225009；3扬州大学附属医院妇产科，扬州 225009

卵巢储备功能的减退是一个逐渐发展的过程，主要分为以下三个阶段：卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）、早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）、卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）［1］。POF 是指女性在40 岁前出现闭经、促性腺激素水平升高［卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）＞40 U/L］及雌二醇（E2）水平降低，并伴有闭经、潮热、睡眠障碍等不同程度的围绝经期症状，其主要的病理机制是卵泡闭锁耗竭和功能障碍［2-3］。POF 的发病率为0.3%～1.0%，且近年来不断升高并趋于年轻化［4］。未经治疗的POF 患者因雌激素的缺乏，增加了患心脑血管疾病、骨质疏松、痴呆等疾病的风险，严重威胁女性的健康。然而，影响POF 的因素较多，尚无确切的病因。研究发现，自身免疫因素占POI 病因的4%～30%［5］。临床实践表明，在POF 患者中，10%～30%患有自身免疫疾病，约5%患有自身免疫性卵巢炎，还有部分POF 患者合并有Addison 病、桥本甲状腺炎、自体免疫性溶血性贫血等疾病［6］。所以，自身免疫系统对于卵巢的功能具有很大的影响，涉及到卵泡的发育、闭锁过程。因此，本文将系统整理总结近年来有关于POF 免疫因素的文献，为临床上治疗该疾病提供思路。

自身抗体与POF

1.抗磷脂抗体

抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，AcA）是一种以血小板、内皮细胞膜上的心磷脂等作为靶抗原的自身抗体，马小红和徐仙［7］研究结果显示，POF 患者AcA 阳性率为26.67%，正常对照组为6.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。抗β2糖蛋白1（β2-GP1）抗体也是一种抗磷脂抗体，具有调节细胞炎症反应、内皮细胞损伤、凝血功能异常等病理反应的作用，是自身免疫性血栓的标志物，可以通过对该抗体的检测来区分自身免疫性疾病和感染性疾病［8］。抗磷脂抗体与卵巢的血管内皮细胞相互作用时，对卵巢血管内皮造成损害，进而导致卵巢血管病变的发生，在此基础上，还增加了血栓形成的可能性，最终供应卵巢的血液减少，影响卵细胞正常的生长发育［9-10］。

2.抗卵巢抗体（antiovarian antibody，AoAb）

AoAb 是一种以卵巢内颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞和间质细胞等胞浆成分为靶抗原的自身抗体，被认为是自身免疫性卵巢疾病的独立标志物［10］。近一半的POF患者体内可检测到AoAb阳性，但在健康女性体内也发现了一定数量的AoAb，推测该抗体参与清除体内衰老细胞、组织［11］。AoAb 产生的具体原因并不是很清楚，有文献表明，创伤、感染、多次取卵都会导致AoAb 的释放，从而使卵巢局部发生强烈的免疫应答，损伤卵巢，阻碍卵泡的生长发育，促使卵泡在成熟前发生闭锁，从而发生POF［12-13］。主要是以下两种抗体。

2.1.抗透明带抗体透明带是围绕在卵细胞外的透明的非细胞膜性物质，主要由3 种糖蛋白（ZP1、ZP2、ZP3）构成，具有很强的免疫原性［14］。在女性反复排卵期间，由于透明带的周期性的破裂和吸收，导致其糖蛋白分子构型发生变化，机体对于抗原刺激的敏感度增加，从而产生大量的抗体。抗透明带抗体对于卵巢的损害主要表现为：⑴抗透明带抗体能影响卵母细胞和卵泡细胞间的信息交流，从而导致卵泡异常发育；⑵借助补体系统对卵细胞产生细胞毒作用，出现排卵障碍、卵泡萎缩等现象［15-16］。

2.2.抗颗粒细胞抗体颗粒细胞是卵巢的主要功能细胞，表面存在大量激素与生长因子的受体，能够在FSH、促黄体生成素、雌激素的刺激下通过下丘脑-垂体-卵巢轴调节促进卵泡的发育成熟、排卵以及分泌类固醇激素。同时，因缝隙连接的存在，颗粒细胞与卵母细胞之间可以传递生长因子，促进卵母细胞的生长，维持适宜的发展速度，因此，颗粒细胞是物质作用于卵母细胞的桥梁［17-18］。抗颗粒细胞抗体可以阻止促性腺激素与卵巢组织中相应受体结合，导致卵巢失去该激素的调控，性激素的释放减少，进而加速卵泡闭锁，导致POF。另外，抗颗粒细胞抗体可以直接作用于颗粒细胞，导致颗粒细胞发生变性坏死，而颗粒细胞的存在与否在卵泡的发育或闭锁的过程中起着决定性作用［19］。

3.抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）

ANA 是一种以细胞核内各组分为靶抗原的自身抗体，可以特异性地出现在各种自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮等。此外，ANA 与生殖系统存在一定的关系。有研究表明，在DOR 阶段的患者体内ANA 的检出率为8%～50%，感染、外伤等因素会破坏免疫屏障、活化淋巴细胞，从而产生ANA，ANA 可以阻碍卵母细胞的有丝分裂和DNA 的合成，产生细胞毒作用，影响卵母细胞的生长发育［20-23］。

4.类固醇细胞抗体（SCA）

SCA 作用于类固醇生成细胞，如肾上腺皮质细胞、卵巢内膜细胞、胎盘滋养层，参与类固醇激素生成途径的酶是其主要的靶抗原，可以通过补体依赖的细胞毒作用杀伤类固醇生成细胞，也可以结合类固醇生成酶，影响卵巢的内分泌功能［24-25］。SCA 阳性的POF 患者常常合并有肾上腺自身免疫异常，在孤立性POF 患者中SCA 的阳性率为3%～10%，而伴有Addision 病的POF 患者体内SCA 阳性率为60%～87%。所以有学者推测，SCA 并不是非肾上腺自身免疫性疾病相关的POF 和孤立性POF 的主要抗体，而是合并有Addision病患者卵巢衰竭的主要血清学标志物［26-27］。

5.甲状腺自身抗体（ATA）

甲状腺自身抗体包括抗甲状腺球蛋白抗体及甲状腺过氧化物抗体，有研究发现，10%～30%POF 患者合并有自身免疫性疾病，其中最常见的便是甲状腺疾病，可在12%～40%的POI 患者中检测出［6，24］。所以有学者推测ATA 会影响卵巢功能，但对于甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物抗体与POF 之间的关系尚存在争议。目前存在3 种假说：⑴甲状腺自身免疫是广泛性自身免疫的标志，其本身并不是致病因素，而体内促甲状腺激素水平的升高可能是和血清抗米勒管激素水平的降低有关；⑵甲状腺抗体直接作用于卵巢组织，对卵巢功能造成损害；⑶甲状腺自身免疫一定程度上导致甲状腺功能的减退，合成分泌的甲状腺激素减少，从而对卵巢产生不利影响［28-29］。

此外，有文献报道POF患者体内还存有其他自身抗体，如抗卵母细胞抗体、促性腺激素受体抗体等，促性腺激素受体抗体可以竞争结合FSH 和促黄体生成素的受体，致使性腺激素缺乏，出现卵泡闭锁，但这些抗体的临床意义仍需要更多的研究证据来支持［30］。

淋巴细胞浸润与POF

卵泡液中含有很多的细胞因子和淋巴细胞，淋巴细胞可以分泌细胞因子，负责调节卵泡的发生、卵母细胞的发育和卵巢的功能。调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）可以维持免疫耐受和促进卵泡生长，当Treg 数量减少，对于CD4+T、干扰素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）的负性调控作用减弱，引起过度的免疫应答。在POF 患者血清中，Treg 数量下降，提示患者体内免疫平衡被打破［6］。但是对于POF患者血清中CD4+T、CD8+T 细胞数量以及其比值变化存在相互矛盾的研究，有一部分的文献报道中，POF 患者外周血中CD4+T、CD8+T 数量增加，CD4+T/CD8+T 的比值升高，另一部分文献中出现了截然相反的结果［31-32］。尽管存在争议，但是不难看出，CD4+T、CD8+T 细胞比例失衡在此病中起到重要作用。此外，CD4+T 细胞可分化为辅助性T 细胞Th1、Th2，两者之间的平衡是维持免疫稳态的关键。而已有研究发现，POI 患者体内的Th1/Th2 比值远高于对照组，也有关于POF患者出现Th17/Treg细胞比值失调的文章报道［33-34］。

细胞因子与POF

1. 转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）

TGF-β 是一种免疫抑制剂，在卵泡膜细胞、卵母细胞、颗粒细胞中均有表达，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β 3 三个亚型，其中TGF-β1 表达最为丰富。TGF-β 调控细胞的增殖、分化和免疫，包括抑制细胞毒性T 细胞、Th1 和Th2 细胞的分化，促进外周Treg 和Th17 细胞的生成，调节B细胞的生长分化［35］；TGF-β可以调控卵巢的功能，包括参与颗粒细胞的增殖、卵母细胞的成熟、卵泡的生长发育和类固醇激素的生成过程［36］；除此之外，TGF-β1 可以增强颗粒细胞对于FSH的敏感度，进一步促进卵泡的发育。

2.IFN-γ

张于念等［37］研究中，POF 患者体内促炎细胞因子IFN-γ 明显高于对照组，IFN-γ 由Th1 和CD8+T 细胞产生，主要功能是调节免疫、参与炎症反应，其增殖会受到Treg细胞的抑制；POF 患者体内Treg 细胞是降低的，减轻了对于IFN-γ产生的抑制［37］。IFN-γ的短暂升高能够刺激排卵，而过高浓度的IFN-γ 对排卵产生了抑制作用，同时还能够诱导颗粒细胞和黄体细胞上表达MHC-Ⅱ类抗原，激活一系列的细胞因子，进而诱导体液免疫的发生，破坏颗粒细胞和卵巢，造成卵泡过度闭锁［38-40］。

3.肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α是一种促炎因子，参与调控卵巢细胞的功能，在卵泡发育的不同时期起关键作用，涉及卵泡的生长、排卵、黄体的溶解和闭锁等过程。You 等［41］认为低水平的TNF-α倾向于促进细胞增殖，高水平的TNF-α 倾向于抑制细胞增殖。在大鼠模型中也发现高水平的TNF-α可以产生细胞毒效应，显著损害卵泡发育，加速滤泡闭锁［32］。但是POF患者血清中TNF-α 处于较低水平，基于TNF-α 由淋巴细胞和颗粒细胞合成的，熊露等［38］推测是由于颗粒细胞分泌TNF-α受到了抑制所造成的。

4. 巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibition factor，MIF）

MIF 是一种具有细胞因子、生长因子、酶及激素等所有特性的多功能细胞因子，参与炎症反应和细胞免疫，MIF 可以阻止巨噬细胞的移动、杀伤肿瘤细胞，也可以诱导炎症因子的释放并上调黏附分子的表达，从而促使炎症因子聚集，放大炎症反应，加重POF 患者体内免疫紊乱。除此之外，MIF 可以抑制糖皮质激素的抗炎作用，进一步促进炎症进展［42］。在王龙影等［43］的研究中观察到自身免疫性POF患者血清MIF 水平明显高于对照组，证实了MIF 与POF 的发生发展有着密切的联系。

此外，有文献报道IL-1、IL-6、IL-21 等细胞因子在POF的发生发展过程中也起作用，但其具体的机制还有待进一步研究［44-45］。