比较4 种不同血栓评分模型对产褥期静脉血栓栓塞症风险的预测价值

曹秀红 徐振东 陶伟民 马蕊婧 瞿翠翠 邓羽霄

（1上海交通大学医学院附属仁济医院重症医学科 上海 200127；2同济大学附属上海市第一妇婴保健院重症监护室， 3产科 上海 201204）

妊娠相关的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）主要包括深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），是一种严重威胁孕产妇安全的围产期并发症［1-2］。妊娠期及产褥期妇女发生VTE 的风险较非妊娠妇女显著增加，尤其在产后第1 周内VTE 的发生风险最高［3-7］。近年，妊娠相关的VTE 受到了广泛的关注。美国疾病控制与预防中心在2019 年发布的孕产妇死亡监测系统数据显示，由PTE 等血栓栓塞性疾病导致的孕产妇死亡占总死亡数的9.4%［8］。VTE 已成为全球孕产妇死亡的主要原因，也是威胁我国孕产妇安全的重要并发症之一。相比羊水栓塞、产后出血等突发灾难性产科事件，严重的VTE 往往是可以预测和预防的，且VTE 的预防比治疗更为重要［9-10］。正确识别产科VTE 高危人群并予以早期预防，对降低与血栓形成相关的死亡率至关重要。

不同的国际专业组织制定了各种VTE 的防治指南，提供了相应的风险评分模型（risk assessment model，RAM）来筛查高危人群。Caprini 评分是使用最为广泛的VTE 风险评分模型之一，在全球一百多项临床试验、超过25 万名患者中得到了验证，已成为外科领域VTE 预防的决策性工具［11-13］。英国皇家妇产科学会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）在2015 年发表《降低妊娠和产褥期静脉血栓栓塞的风险指南》，根据不同的危险因素制定了孕产妇VTE 风险评分模型［14］。昆士兰卫生组织（Queensland Health）在2014 年发布《妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞的预防指南》，并于2020 年对该指南进行了更新和完善［15-16］。目前，RCOG 指南和昆士兰指南的VTE 风险评分模型在国内外产科中应用较为广泛。由于VTE 在我国孕产妇死亡原因中的比重逐渐升高，上海市在2020 年参考国际指南结合国人的实际情况发布了《上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识》［17］，也制定了相应的VTE 评分模型。国际流行的VTE 评分模型是否适合国内孕产妇人群，上海市制定的模型是否更具优势，目前尚无直接比较的相关研究。本研究拟对同济大学附属上海市第一妇婴保健院近年发生的产褥期VTE 病例进行分析，比较4 种不同的VTE 风险评分模型的预测价值，为临床合理应用提供参考依据。

资 料 和 方 法

研究对象本研究为单中心回顾性研究，经同济大学附属上海市第一妇婴保健院伦理委员会批准（批准号：KS23145）。通过住院电子病史系统对2017 年8 月至2022 年12 月的所有产科病例进行检索，将检索到的产褥期VTE 产妇作为病例组，按照1∶3 的比例随机选取同期分娩且排除VTE 的产妇作为对照组。VTE 的诊断标准：经肺动脉CT 血管造影证实发生PTE 和/或通过下肢血管加压超声诊断为DVT。病例组纳入标准：（1）分娩孕周＞28周；（2）诊断为VTE；（3）VTE 在产后6 周内发生。排除标准：（1）孕期发生的VTE；（2）临床资料不完整，无法随访补充。对照组纳入标准：（1）分娩孕周＞28 周；（2）经肺动脉CT 血管造影和下肢血管加压超声排除VTE。排除标准：（1）妊娠期曾发生过VTE；（2）临床资料不完整。最终255 例血栓产妇纳入病例组，765 例非血栓产妇纳入对照组，病例入组流程见图1。

图1 病例入组流程Fig 1 Flow chat of patient enrollment

资料获取与观察指标检索住院患者信息系统电子病例，收集产妇的相关资料，包括：（1）一般临床特征（年龄、BMI、血型、孕次、产次、孕周等）、产科并发症、内外科并发症、分娩方式、出血量等；（2）相关影像学检查，包括下肢血管加压超声检查、CT肺动脉血管造影。

不同风险评估工具分别借助Caprini 评分、RCOG 血栓防治指南、昆士兰临床指南、上海市产科血栓预防和诊治专家共识对所有纳入研究的产妇进行风险梳理，对每项危险因素分别按照指南给予赋值后整体评估，根据评分结果将VTE 风险进行等级分层，4 种不同风险评估模型具体风险因素及赋值见附录表格。Caprini 评分：低风险0～2 分，中风险3～4 分，高风险≥5 分；RCOG 指南：低风险0～1 分，中风险2 分，高风险≥3 分；昆士兰指南：低风险0～1 分，中风险2 分，高风险≥3 分；上海市专家共识：低风险0～1 分，中风险2～3 分，高风险≥4 分。

统计学分析符合正态分布的计量资料用x±s表示，用独立样本t检验进行组间比较；计数资料用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或精确概率法。偏态分布采用M（P25～P75）进行统计描述，采用非参数检验（Mann-Whitney 检验）进行组间比较。计算AUC、敏感性和特异性，并根据约登指数（Youden index）探索最佳的界值（cut-off）；AUC 为0.5～0.7 表示诊断准确率较低，0.7～0.9 表示诊断准确率中等，＞0.9 表示诊断准确率较高。4 种评估标准之间的AUC 比较采用Delong 检验，等级差异性比较采用Friedman W 检验，进一步采用Bonferroni 法进行两两比较。采用R 4.1.0、MedCalc 15.2.2 及SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用Graphpad Prism 8.1.0 软件和在线Venn 图（http：//www.ehbio.com/test/venn/#/）作图。P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

结 果

一般资料比较共纳入病例组产妇255 名，对照组765 名（按1∶3 比例选取），两组一般情况和临床特征见表1。病例组产妇的年龄和BMI 都显著高于对照组（P＜0.001），在双胎、剖宫产、早产和子痫前期的发生比例方面，病例组也均显著高于对照组（P＜0.001），在孕次、辅助生殖、妊娠期糖尿病等方面两组差异无统计学意义。

表1 两组孕产妇临床资料比较Tab 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups ［±s，n（%） or M（P25-P75）］

表1 两组孕产妇临床资料比较Tab 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups ［±s，n（%） or M（P25-P75）］

a Postpartum hemorrhage ＞ 1 L and （or） transfusion.

Factors Age （y）BMI （kg/m2）Gestational weeks （d）Parity≥3 Multiple pregnancy Assisted reproductive technology Eclampsia/preeclampsia Gestational diabetes mellitus Varicose veins Cesarean section Premature birth Forceps delivery Postpartum hemorrhage a Stillbirth Smoking Central venous access VTE （n=255）32.27±4.11 26.64 （24.84-28.93）268±17.62 2 （0.78）22 （8.63）28 （10.98）21 （8.24）43 （16.86）1 （0.39）205 （80.4）48 （18.82）3 （1.18）16 （6.27）1 （0.39）0 （0）4 （1.57）Non-VTE （n=765）28.44±2.32 26.03 （23.89-27.88）270±15.43 11 （1.44）20 （2.61）68 （8.89）25 （3.27）100 （13.07）1 （0.13）380 （49.7）33 （4.31）4 （0.52）28 （3.66）3 （0.39）0 （0）3 （0.39）t or χ2 19.35 P＜0.001＜0.001 0.084 0.420＜0.001 0.322＜0.001 0.131 0.414＜0.001＜0.001 0.204 0.075 1.000-0.125 1.76 0.65 17.26 0.98 10.96 2.28 0.67 73.79 55.08 1.62 3.17 0.01-2.35

不同评分模型对产褥期VTE 的预测价值4 种风险评分模型使用的评分项目存在差异，且赋值有所不同。我们比较了不同模型对VTE 的预测价值（图2、表2），Caprini 评分的AUC 为0.676（95%CI：0.646～0.705）；RCOG 指南、昆士兰指南和上海市专家共识的AUC 分别为0.763（95%CI：0.735～0.789）、0.782（95%CI：0.755～0.807）和 0.767（95%CI：0.740～0.793）。结果显示，4 种评估工具均对产褥期VTE 具有一定的预测价值。其中，昆士兰指南的AUC 最大，Caprini 评分的AUC 最小。进一步对4 种模型进行两两比较，结果发现上海市专家共识和RCOG 指南预测血栓的能力无差异，其他模型之间差异有统计学意义（表3）。

表2 4 种风险评分模型对产褥期VTE 的预测价值Tab 2 Predictive values of the 4 risk assessment models for puerperal VTE

表3 4 种风险评分模型预测价值的两两比较Tab 3 Pairwise comparison of predictive value of the 4 risk assessment models

图2 4 种风险评分模型预测产褥期VTE 的ROC 曲线Fig 2 ROC curves of puerperal VTE predicted by the 4 riskassessment models

VTE 发生情况及VTE 产妇在不同评分模型中的危险分级在产褥期发生VTE 的255 例产妇中，仅发生DVT 的有44 例（17.3%），仅发生PTE 的有179 例（70.2%），DVT 合并 PTE 的有 32 例（12.5%）。255 例VTE 患者的风险等级和累积风险评分分布情况（表4）：昆士兰指南中大部分VTE 产妇（45.5%）分布于高风险组，16.9%分布于中风险组；RCOG 指南中30.6%的产妇分布于高风险组，中、高风险组的纳入比例共61.2%，略低于昆士兰指南；上海市专家共识和Caprini 评分的高风险组比例分别为21.6%和9.4%。在4 种评分模型中，昆士兰指南的平均秩最高，可以将更多的VTE 产妇分至中、高风险组（P＜0.05，Friedman test）。采用Venn图对VTE 产妇的中、高风险一致性进行分析（图3），结果显示，4 种评分模型的一致性为21.2%，如排除Caprini 评分，则另3 种评分模型的中、高风险一致性为34.9%。

表4 4 种风险评分模型中血栓产妇的风险等级和累计风险评分的分布情况及其比较Tab 4 Classification and comparison of VTE patients by risk level and cumulative risk score in the 4 risk assessment models［n（%） or M（P25-P75）］

图3 4 种风险评分模型对VTE 患者中、高风险分组一致性的Venn 分析图Fig 3 Venn diagram of concordance analysis in VTE patients classified as moderate and higher risk level in the 4 risk assessment models

讨 论

本研究的结果显示，4 种评分中昆士兰指南对于产褥期VTE 的预测价值最高（AUC=0.782），且会将更多的VTE 产妇纳入高风险组，而Caprini 评分对产褥期VTE 的预测价值最低（AUC=0.676）。上海市专家共识与RCOG 指南具有相近的预测价值。

妊娠会增加VTE 发生的危险因素，如体内的高凝状态、增大的子宫对下腔静脉及盆腔静脉的压迫、分娩对血管壁的损伤等。VTE 的发生风险在孕期会增加5 倍，在产后则会增加近60 倍［18］。我们团队的前期研究［19］也显示，妊娠期VTE 的发生率远低于产褥期。基于下肢加压超声和肺血管造影诊断VTE，妊娠相关的VTE 发生率约为0.6～1.3 例/1 000 例分娩［20］。VTE 对孕产妇危害极大，已超过产后出血、感染和妊娠期高血压疾病，成为发达国家孕产妇死亡的主要原因之一。不同于许多产科灾难性事件，VTE 被认为是一种“可预防”的严重并发症。早期识别高危产妇有助于采取适当的预防措施降低VTE 的发生及其危害。

在全球范围内针对不同人群已经开发并验证了多种VTE 风险预测模型，如Caprini、Padua、Wells和Khorana 等［11，21-22］。而针对孕产妇这类特殊人群，英国皇家妇产科学会（RCOG）、美国妇产科医师学会、美国胸科医师学会及加拿大妇产科医师协会等专业组织先后制订了VTE 防治指南，指导筛查产科VTE 高危人群，并对其进行早期预防和干预，以降低VTE 的发病率和死亡率。当前国内外产科使用最为广泛的是RCOG 指南和昆士兰指南的VTE 评分模型，为了方便客观评估产科VTE 风险，按照不同的临床危险因素给予相应的赋值，根据总分分为高、中、低3 个风险等级。2020 年，上海市母婴安全专家委员会和上海市医学会围产医学专科分会组织专家制定了产科VTE 的防治指南，并参照中国国情制定了上海市产科VTE 风险评分模型。Caprini评分虽不是主要针对产科人群，但其在外科系统应用广泛，且得到过大量研究的验证，因此常被用来作为VTE 评分模型比较研究中的对照。目前在产科人群中尚无被广泛接受的VTE 风险评分模型，也未开展过前瞻性的验证研究，大多数评分模型都是基于普通人群VTE 的相对风险外推而来。在产科临床实践中，面对多种工具该如何选择，还缺乏足够的研究验证。

Pandor 等［23］对产科血栓评估工具进行了系统回顾，发现无论是产前还是产后的VTE 评估模型都存在敏感性和特异性估计值变化大的问题，敏感性估计值范围为0～100%，特异性估计值在产前及产后分别为28%～98%和5%～100%。一项纳入302例妊娠相关VTE 产妇的研究比较了Caprini、Wells及RCOG 3 种评分模型的预测效能，发现Caprini 评分对产褥期VTE 是一个有效的预测工具，而RCOG 指南的预测效能有限［24］。Luo 等［25］纳入11 种VTE 评分模型对妊娠相关VTE 的预测价值进行了比较，结果发现Caprini 评分虽然敏感性最优，但特异性不足，由此认为不同风险评估方法对产褥期VTE 的预测价值差异较大。最新一项来自上海市的研究认为，Caprini 评分和RCOG 指南均可预测围产期血栓的发生，但RCOG 指南更具有针对性，更适应此类人群［26］。总体而言，选择哪种评分模型预测评估产褥期VTE 尚无定论。

本研究纳入了255 例产褥期VTE 产妇，并按照1∶3 比例随机选取了765 例无VTE 的产妇作为对照，分别采用Caprini、RCOG、昆士兰和上海市专家共识的评分模型进行VTE 风险评估。结果显示，Caprini 评分的AUC 为0.676，对产褥期VTE 预测的准确性较低，其他3 种评分模型的AUC 均在0.7～0.8，说明在预测产褥期VTE 方面有一定的准确性。理论上，RCOG 指南、昆士兰指南及上海市专家共识都是专门针对孕产妇特征建立的风险评估工具，更适合用来评估妊娠相关的VTE。这3 种模型通过对VTE 不同危险因素进行赋值，动态评估，具有操作性强的特点。进一步两两比较发现，昆士兰指南的预测价值似乎优于其他两者，而通过危险程度分类比较也发现，昆士兰指南会将更多的血栓患者纳入高风险组。Caprini 评分广泛应用于外科系统的血栓评估，对于女性而言虽然有部分风险评分加分项，如产后、无法解释的或复发的自发性流产、口服避孕药或激素替代治疗，但缺少针对孕产妇相关的细节，如早产、子痫前期、辅助生殖、多胎妊娠、产后出血、死胎、妊娠剧吐、卵巢过度刺激综合征等，因此可能会造成预测准确性有一定的偏差。RCOG指南、昆士兰指南及上海市专家共识都是专门针对孕产妇特征建立的风险评估工具，总体上大同小异，但个别危险因素有差异，如不同指南中有关高低危易栓症的分类、糖尿病的类型等；不同风险因素的赋值也存在差异，如产时剖宫产、子宫切除等，这些微小的差异都可能对预测结果带来影响。

本研究首次将上海市专家共识的VTE 评分模型纳入，并将其与其他常用工具进行比较，发现其对于产褥期VTE 具有与国际上广泛应用的RCOG指南类似的预测价值，但是准确性可能略逊于昆士兰指南，提示还需要结合国人实际情况不断更新和完善，开发适合我国应用的妊娠相关VTE 的评估工具。

本研究具有一定的局限性：首先，仅纳入了分娩后的产妇，对孕期VTE 的预测价值有待于进一步研究。其次，可能有一部分罹患血栓的产妇因无症状未行影像学检查而漏诊，未能纳入研究。再次，我院从2019 年开始采用VTE 综合防治措施，依据RCOG、昆士兰等相关国际指南建立了我院孕产期静脉血栓评估表，在建卡、28 周产检、住院时以及产后进行VTE 相关风险评估，加大妊娠相关静脉血栓的宣传与综合防治。产前评分≥4 分，则自妊娠早期开始使用低分子肝素；评分为3 分，则自妊娠晚期起预防性使用低分子肝素；产后评分≥3 分，则使用低分子肝素预防性抗凝7～10 天；产后评分为2 分，则预防性抗凝4天。规范的血栓预防对降低VTE发生有积极意义，但可能对模型预测的准确性有一定的影响。虽然肺动脉CT 血管造影是肺栓塞的重要检查手段［27-28］，辐射剂量也远低于公认的有害阈值（100 mGy）［29］，但仍不是常规产后检查。在我院往往对出现下肢肿胀、疼痛、胸闷、呼吸困难、胸痛、氧合下降、产后D-二聚体下降缓慢或下降后再次升高的产妇才行肺部CT 血管造影筛查，这部分产妇本身可能存在一定的VTE 高危因素。以上这些可能会对不同模型的预测结果产生影响，导致评分结果偏倚。

总之，本研究通过4 种VTE 风险评分模型比较，发现RCOG 指南、昆士兰指南、上海市专家共识等评分模型均适用于产褥期VTE 的预测，但昆士兰指南的预测价值似乎更高。目前的产褥期血栓研究多为回顾性研究，尚待开展多中心、大样本的前瞻性对照研究来进一步验证适合产科VTE 的风险评分模型。

作者贡献声明曹秀红，徐振东 数据采集和分析，论文撰写和修订。陶伟民，马蕊婧，瞿翠翠数据采集和审核。邓羽霄 研究设计，论文修订。

利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。