基于FAERS数据库的丙戊酸不良事件信号挖掘Δ

丁雁鸣，柳丽丽，刘艳萍，温晓娜，张飞雨，朱明辉 （天津市第三中心医院药剂科，天津 300170）

丙戊酸（valproic acid，VPA）是临床一线广谱抗癫痫药，具有多重作用机制，包括改变γ 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的重吸收与降解、抑制钠离子通道、抑制T 型钙离子通道、抑制N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-D-aspartic acid，NMDA）受体[1]。由于患者个体差异、药物剂量和给药方式等的不同，VPA 常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）有胃肠道反应、过敏性皮疹、神经系统反应、血液系统损伤、肝损害等[2]。目前，相关研究多以病例报告、病例回顾等为主，样本量较小，难以发现潜在的ADR[3]。基于自发呈报系统进行药品安全信号挖掘，可发现新的、潜在的不良事件（adverse event，AE），尽早发现ADR 的发生发展、与药物的关联及关联度，有助于科学全面地评估药物风险，为临床用药决策提供数据参考[4]。本研究基于美国FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库对VPA相关AE进行数据挖掘，考察真实世界中使用VPA的AE发生情况，为VPA的临床安全使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

下载FAERS数据库中2013年第1季度至2022年第4 季度共40 个季度所有AE 报告，以药品主题词为检索词进行检索，去重后得到所需数据集。检索策略如下：“2-propylpentanoic acid” OR “2 propylpentanoic acid” OR “valproic acid” OR “divalproex” OR “depakene” OR “convulsofin” OR “depakote” OR “dipropyl acetate” OR “divalproex sodium” OR “semisodium valproate” “valproic acid，sodium salt（2∶1）” OR “propylisopropylacetic acid” OR “ergenyl” OR “magnesium valproate” OR “valproate” OR “valproate sodium” OR “sodium valproate” OR “calcium valproate” OR “valproate calcium”。

1.2 方法

本研究通过国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）24.0版中的系统器官分类（system organ class，SOC）及首选语（preferred terms，PT）对AE 进行标准化阐述和分类。为了确保安全信号的准确性，本研究采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法同时检测AE 的信号[5―6]。ROR 法的判断标准为：AE 报告数≥3 且ROR 值的95%置信区间下限（ROR025）＞1代表生成1个信号，计算出来的信号值越强则认为目标药物与目标AE的相关性越大[7]。BCPNN主要是基于信息成分（information component，IC）及其95%置信区间来评价药品-AE组合的信号强度，如果IC的95%置信区间下限（IC025）＞0，则认为该药物-AE组合产生了信号[8]。首先，计算VPA 所有选定PT 的信号值，分析其相关AE 的具体发生情况，再将所有PT 按照MedDRA 24.0 版中的SOC 进行分类整理。采用R 4.0.2和SAS 9.4软件进行数据处理和分析。

2 结果

2.1 VPA的AE报告基本情况

从FAERS数据库中提取2013年第1季度至2022年第4季度共40个季度的报告数据，去重后得到以VPA为首要怀疑药物的AE报告共101 197例次，所涉患者的性别、年龄、国家/地区等基本信息见表1。

2.2 VPA的AE信号分布

2.2.1 基本信息相关度

首先以性别、年龄作为影响因素，计算得到男性患者的ROR025和IC025分别为1.633 和0.415，女性患者的ROR025和IC025分别为0.606 和-0.390，提示使用VPA 的男性患者更容易发生AE，但相关性较弱。18 岁以下未成年人的ROR025和IC025分别为4.495 和1.866，18～64 岁年龄组患者的ROR025和IC025分别为1.123和0.057，65岁以上年龄组患者的ROR025和IC025分别为0.311和-1.289，提示VPA 的AE 发生风险与年龄相关，且年龄越小发生AE的风险越高，尤其是未成年患者。

2.2.2 累及SOC情况

通过2 种方法得到PT 的有效信号1 253 个（ROR法）和1 109个（BCPNN法），报告频次排前50位的AE信号见表2，排名前3位的分别为药物无效、惊厥发作和药物相互作用。将得到阳性信号的PT按照MedDRA 24.0版的SOC 进行分类，得到27 个对应SOC。SOC 的报告频次和占比见表3，排名前3 位的SOC 分别为各类神经系统疾病、精神类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应。同时，得到药品说明书未提及的且为阳性信号的AE共46个，累及2个SOC（感染及侵染类疾病和眼器官疾病），具体分布情况见表4。

表2 VPA报告频次排前50位的AE信号

表3 SOC项下VPA的AE信号报告情况

表4 VPA药品说明书中未提及的AE信号分布情况

3 讨论

3.1 VPA相关AE的基本情况

VPA 的AE 发生风险与年龄相关，65 岁以下患者发生AE的相对风险高。与18～64岁患者相比，18岁以下未成年人发生AE 的风险更高，可能是因为儿童处于快速生长发育阶段，不同年龄段儿童体内VPA的血药浓度波动较大，且儿童对药物毒性反应也较成人更为敏感[9]。

VPA 的AE 发生风险也与性别相关，男性的风险较高。某医院在上报的230 例丙戊酸盐类药物AE 中，男性124 例、女性106 例[10]。本研究纳入的病例报告中有12 677 例（占比12.53%）性别未知，对结果有一定影响，但也提示VPA在男性患者的临床应用中更需要警惕AE的发生。

3.2 VPA相关AE的安全信号分析

3.2.1 药品说明书记载的AE信号

各类神经系统疾病和精神类疾病都是抗癫痫药物比较常见的AE。本研究发现，在使用VPA 治疗的患者中，惊厥发作（ROR025＝8.489，IC025＝3.029）、癫痫（ROR025＝20.062，IC025＝4.217）等AE发生频次较高且信号值较强，这可能与VPA抗癫痫治疗失败有关。VPA的疗效与血药浓度密切相关：血药浓度过高则毒性增加，发生AE的可能性增大；反之，血药浓度过低则无法控制癫痫发作[11]。这提示在临床使用VPA 时进行血药浓度监测是有必要的，如果无条件进行血药浓度监测，则需密切关注患者神经系统相关AE的发生。

血小板减少症是VPA的AE报告中发生频次最高的血液系统疾病，同时位于VPA的AE报告频次前50名的PT还有血小板计数降低，提示VPA具有血液系统毒性，且可能对血小板有明显影响。Muralidharan 等[12]提出，血小板减少症是VPA 的副作用之一，发病率约为5%～18%。Kim 等[13]回顾分析了5年间在神经重症监护病房住院期间接受VPA静脉治疗的患者病历，研究了血小板减少症的发生频率，并进一步评估了这些患者发生血小板减少症的风险。结果显示，VPA静脉治疗引起血小板减少症的几个独立危险因素包括较低的基线血小板计数、颅内或蛛网膜下腔出血以外的病因、使用VPA 治疗超过3 d 和感染。可见，VPA 导致血小板减少的发生概率较高，临床应注意监测使用VPA治疗患者的血小板计数，尤其需要关注凝血功能障碍及合并用药患者。

本研究发现，VPA 有诱导多种脑病的可能，包括高氨血症（605 例次，ROR025＝80.172，IC025＝5.888）、嗜睡（776例次，ROR025＝2.305，IC025＝1.190）、昏迷（403例次，ROR025＝5.161，IC025＝2.329）等，其中嗜睡和昏迷的发生往往与患者血氨水平升高存在一定的关联[14]。VPA 诱导的高氨血症性脑病（valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）是近年来报道较多的一种严重但可逆的AE，其临床特点是急性发作性意识障碍、局灶性神经症状和癫痫发作频率增加等[15]。VPA 所导致的这种血氨升高通常是无症状的、比较隐匿的、缺乏临床特异性的，且患者的肝功能是正常的，往往容易漏诊、误诊，所以及时发现并诊断VHE是至关重要的[16]。

3.2.2 VPA潜在AE

本研究挖掘到VPA 药品说明书未提及且为阳性信号的AE共46个，累及2个SOC。其中，值得注意的是视觉损害、斜视、散光、近视等眼部AE，报告频次均超过100且2种算法均呈阳性。一项纳入了86例患者的观察性病例对照研究结果显示，VPA对视网膜神经纤维层和黄斑厚度会产生不良影响[17]。Gogri等[18]报告了1例VPA诱发双侧白内障的病例。这些研究均提示，VPA可能具有潜在的眼毒性，但仍需要更大样本临床研究予以证实。

本研究还发现，VPA 有导致感染的风险，且主要发生在耳部，包括耳部感染（175 例次，ROR025＝3.77，IC025＝1.87）、中耳炎（70 例次，ROR025＝11.51，IC025＝3.22）等，但目前尚没有队列研究等临床数据能够直接证实，后续仍需要更多的临床试验进行验证。

综上所述，本研究基于FAERS数据库，采用ROR法和BCPNN 法对VPA 的AE 信号进行挖掘，相对全面地呈现了VPA 的安全信号谱。VPA 作为一线广谱抗癫痫治疗药物，在临床应用中，除了要关注药品说明书中常见的AE外，还需要关注眼毒性及感染风险。