初诊超高龄多发性骨髓瘤患者硼替佐米基础方案治疗的生存预后分析

赵凤仪，李新，詹晓凯，张佳佳，申曼，汤然，范斯斌，黄仲夏

100020 北京市，首都医科大学附属北京朝阳医院血液与肿瘤科

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）始于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），多发生于中老年，约占血液系统恶性肿瘤的10%［1］，是发病率排名第二的血液系统恶性肿瘤。MM 在65 岁以上浆细胞恶性增殖性疾病患者中占3%～5% ，在80 岁以上浆细胞恶性增殖性疾病患者中约占10%。MGUS 与活动性MM的进展相关，疾病进展速率为每年1%～2%，20 年内进展为MM 的风险约为18%［2］。但由于多数临床试验未纳入超高龄MM 患者，从而使得这一部分MM 患者的治疗选择和预后风险评估相对缺乏循证医学依据。国际骨髓瘤工作组（IMWG）于2015年提出老年评分系统（GA），用于评估老年恶性肿瘤患者的综合状态。目前GA 是评估老年MM 状况最常用的评分系统，但其存在一定局限性，主要在于评分过程的主观性和年龄的绝对性。80岁以上的患者直接被评为衰弱人群在一定条件下并不妥当，为了克服这一劣势，英国骨髓瘤研究联盟提出了英国骨髓瘤研究联盟风险状况（MRP）评分，除此之外还有更为简便的梅奥（Mayo）评分。但是何种评分模式更适用于超高龄MM 患者尚无定论，本研究旨在回顾性分析以硼替佐米为基础方案治疗初诊超高龄MM 患者的一般临床特征，并比较两药与三药治疗方案对患者生存预后的影响，同时探索超高龄MM 患者的最佳一般状况评分模式，为超高龄MM 的个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2013 年11 月—2023 年1 月于首都医科大学附属北京朝阳医院石景山院区收治的初诊超高龄MM 患者的病例资料。纳入标准：（1）诊断符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022 年修订）》［3］标准；（2）年龄≥80 岁；（3）一线治疗选择含硼替佐米的两药或三药方案，剂量强度不低于标准剂量的70%；（4）临床基线资料和随访数据齐全。排除标准：（1）合并未得到控制的其他肿瘤；（2）在使用硼替佐米治疗前应用其他抗MM 药物。根据治疗方案选择含硼替佐米的两药或三药联合化疗，将患者分为两药治疗组（n=18）和三药治疗组（n=11）。

1.2 治疗方案

两药治疗组：治疗方案为VD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）。三药治疗组：治疗方案包括VTD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；沙利度胺：100～200 mg，第1～21 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）、VCD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；环磷酰胺：200～300 mg/m2，第1～4 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）、VRD（硼替佐米：1.3 mg/m2，第1、4、8、11 天；来那度胺：25 mg，隔日1 次，第1～21 天；地塞米松：20～40 mg，第1、4、8、11 天）。如患者出现严重周围神经病变或不耐受，也可将方案调整为硼替佐米治疗周方案。维持治疗可采用来那度胺25 mg，隔日1 次，第1～21 天，或沙利度胺100～200 mg/d，或硼替佐米1.3 mg/m2，2 周1 次［3］，患者均未接受自体造血干细胞移植。

1.3 一般资料

收集可能影响MM 患者生存和预后的全部临床因素和遗传学因素，包括：性别、GA 评分、MRP 评分、Mayo 评分、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、血清校正钙、肌酐、三酰甘油、胆固醇、有无深静脉血栓、有无骨痛、有无髓外病变、1q21 扩增、Durie-Salmon（DS）分期、修订的国际分期标准（R-ISS）分期、治疗方案、治疗中是否发生感染和是否维持治疗等因素。

1.4 老年衰弱评估

1.4.1 GA 评分：包括年龄、日常基本活动量表（ADL）、工具性日常升高活动能力评估（IADL）和Charlson 合并症指数（CCI）4 项指标［4-5］。根据合计得分将MM患者分为体健（0 分）、中等体健（1 分）和衰弱（≥2分）［6］，体健与中等体健合并为非衰弱。

1.4.2 MRP评分：主要包括美国东部肿瘤协作组（ECOG）表现状况（ECOG-PS）评分、年龄、国际分期标准（ISS）和C 反应蛋白（CRP）4 个客观因素［7-9］。计算公式为MRP 评分=（ECOG-PS 评分-2）×0.199+（年龄-74.7）×0.016 5+（ISS 分期-2）×0.212+［lg（CRP+1）-2.08］×0.031 5。根据得分将患者分为体健（MRP 评分＜-0.256 分）、中等体健（-0.256 分≤MRP 评分≤-0.028 分）和衰弱（MRP 评分＞-0.028 分）［7］，体健与中等体健合并为非衰弱。

1.4.3 Mayo 评分：包括年龄≥70 岁、ECOG-PS 评分和血清N 末端B 型利钠肽前体（NT-proBNP）≥300 ng/L［10-11］，每个变量各赋值1 分。根据得分将患者分为体健（0 分）、中等体健（1～2 分）和衰弱（3 分）［10］，体健与中等体健合并为非衰弱。

1.5 疗效评价

疗效评价按照2006 年IMWG 提出的骨髓瘤国际统一疗效标准，即IMWG 标准。IMWG 标准包括：严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、临床复发和CR后复发。客观缓解率（ORR）定义为≥PR 的缓解，即ORR=［（CR+VGPR+PR）/总样本量］×100%。在评价疗效时除了应关注M 蛋白和游离轻链水平的改变，若基线存在髓外浸润（EMD），还要可测量病变最大垂直径乘积之和（SPD）缩小≥50%为PR，EMD 完全消失为CR。

1.6 随访

通过首都医科大学附属北京朝阳医院病案系统对所有患者行病例调阅、电话联系患者本人或亲属进行生存随访，随访截至2023-04-01。本研究结局终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。OS 指自疾病至任何原因死亡或末次随访的时间；PFS 指自疾病确诊至疾病进展或死亡或末次随访的时间。

1.7 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier 法绘制MM 患者OS 和PFS 的生存曲线，不同影响因素的生存曲线比较采用Log-rank 检验，采用多因素Cox 比例风险回归分析探讨MM 患者OS 和PFS 的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

2013 年11 月—2023 年1 月，首都医科大学附属北京朝阳医院石景山院区共收治≥80 岁MM 患者38 例，将符合纳排标准的29 例患者纳入统计分析。29 例MM患者中男20 例（69.0%）、女9 例（31.0%），中位发病年龄为84 岁（80～91 岁）；ISS 分期：Ⅰ期1 例（3.4%），Ⅱ期10 例（34.5%），Ⅲ期18 例（62.1%）；R-ISS 分期：Ⅰ期10 例（34.5%），Ⅱ期15 例（51.7%），Ⅲ期4 例（13.8%）；荧光原位杂交（FISH）检测结果显示，合并1q21 扩增9 例（31.0%），合并TP53 突变1例（3.4%），合并IGH/FGFR3（t 4，14）异位1 例（3.4%），合并IGH/CCND1（t 11，14）异位5 例（17.2%）；合并EMD 患者10 例（34.5%）；两药治疗组18 例（62.1%），均为VD 方案（硼替佐米+地塞米松）；三药治疗组11例（37.9%），包括1 例VTD 方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、7例VCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）、3 例VRD 方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）。

2.2 初诊超高龄MM 患者衰弱评分

GA 评分：29 例MM 患者均达到GA 衰弱（≥2 分），其中2 分7 例，3 分6 例，4 分12 例，5 分4 例。MRP评分：衰弱18 例，中等体健4 例，体健7 例。Mayo 评分：衰弱16 例，中等体健9 例，体健4 例。

2.3 两组临床资料比较

两组初诊超高龄MM 患者的临床和遗传学特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组初诊超高龄MM 患者的临床和遗传学特征比较［例（%）］Table 1 Comparison of clinical and genetic characteristics of two groups of newly diagnosed super-aged multiple myeloma patients

2.4 初诊超高龄MM 患者生存情况分析

29 例MM 患者中位PFS 为8.70（1.90～43.87）个月，中位OS 为17.23（2.00～72.83）个月（图1A、1B）。至末次随访，共21 例（72.41%）患者出现PD 或复发，12 例（41.38%）患者死亡；一线治疗ORR 为82.76%（24/29），PR 率为51.72%（15/29），VGPR 率为24.14%（7/29），CR 率为6.90%（2/29）。两组初诊超高龄MM 患者CR、VGPR、PR、ORR 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

图1 初诊超高龄MM 患者PFS 和OS 的Kaplan-Meier 生存曲线Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for PFS and OS in super-aged patients with newly diagnosed multiple myeloma patients

表2 两组初诊超高龄MM 患者临床疗效比较［例（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of newly diagnosed super-aged multiple myeloma patients

2.5 初诊超高龄MM 患者影响因素的生存曲线分析

2.5.1 PFS：不同性别、Mayo 评分、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、ESR、肌酐、三酰甘油、胆固醇、深静脉血栓、骨痛、DS 分期、髓外病变、1q21 扩增、治疗方案、治疗中感染的MM 患者PFS 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；而不同GA 评分、MRP评分、血清校正钙水平、R-ISS 分期、维持治疗的MM患者PFS 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2A～E。

图2 初诊超高龄MM 患者PFS 和OS 影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival curves of influencing factors of PFS and OS in super-aged patients with newly diagnosed multiple myeloma patients

2.5.2 OS：不同性别、Mayo评分、血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、ESR、肌酐、三酰甘油、胆固醇、深静脉血栓、骨痛、DS 分期、髓外病变、1q21 扩增、R-ISS 分期、治疗方案、治疗中感染的MM 患者OS 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同GA 评分、MRP 评分、血清校正钙水平、维持治疗的MM 患者OS 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2F～I。

2.6 初诊超高龄MM 患者预后影响因素的多因素Cox比例风险回归分析

分别以MM 患者PFS（赋值：实测值）和OS（赋值：实测值）为因变量，以单因素分析中P＜0.1 的指标：GA 评分（赋值：≥3 分=1，＜3 分=0）、MRP 评分（赋值：衰弱=1，非衰弱=0）、血清校正钙（赋值：升高=1，未升高=0）、R-ISS 分期（赋值：Ⅲ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0）、维持治疗（赋值：是=1，否=0）、DS 分期（赋值：Ⅲ期=2，Ⅰ～Ⅱ期=1）为自变量纳入多因素Cox 比例风险回归分析，结果显示，MRP 衰弱、血清校正钙升高和维持治疗是初诊超高龄MM 患者PFS 的独立影响因素（P＜0.05）；维持治疗是初诊超高龄MM 患者OS 的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 初诊超高龄MM 患者PFS 和OS 影响因素的多因素Cox 比例风险回归分析Table 3 Multivariate Cox hazard risk regression analysis of the influencing factors of PFS and OS in the super-aged newly diagnosed multiple myeloma patients

3 讨论

MM 是一种高度异质性疾病，近年来随着新药的上市和应用，MM 患者的生存质量有所改善［12］。对MM的预后判断，基于细胞遗传学、相关基因的预后评估指标被不断提出［13-14］，中国老年MM 真实世界一线治疗模式也纷纷呈现于眼前［15］。但年龄≥80 岁的超高龄MM 患者是一类较为特殊的群体，一般体力状况和治疗耐受性不尽相同［16］。既往研究表明，随着年龄的增加，细胞遗传学对MM 预后的影响权重逐渐降低，而患者自身特点对预后影响逐渐增加［17］，提示应更加重视超高龄老年MM 患者的临床特征。许多临床试验未纳入年龄≥80 岁患者，这使得超高龄MM 患者的治疗决策和一般评价缺乏一定的循证医学依据。衰弱评估方面也有一定争议，IMWG 的GA 评分是首个应用于MM 的衰弱评估模型，将年龄、日常基本活动量、日常生活活动能力和合并症指数这4 项因素结合，聚焦身体、功能、社会等因素较为全面反映了老年患者的一般状态，从而得到了多项验证被指南广泛推荐［18］。但GA 评分存在许多局限性，首先体现在主观性过强，4 项评价因素中有2 项为主观性评分，将严重影响模型的评价一致性。其次，年龄≥80 岁人群直接进入衰弱体系并不妥当，随着经济社会的发展，单纯以年龄来判断老年患者一般状态明显不足。Mayo 评分与GA 评分相比，仅包括年龄、ECOG-PS 评分和NT-proBNP 这3 项指标，因此该评分更为便捷且较为客观，但由于各个中心NT-proBNP 标准难以统一，限制了其临床应用［19］。英国骨髓瘤研究联盟提出的MRP 为一种新的评分标准，主要基于生化和血液学指标，能够显著提高老年MM 患者危险分层的效率及客观性。

本研究回顾性分析了以硼替佐米为基础方案，我国初诊超高龄MM 患者的一般临床特征和生存预后的影响因素，同时对比了GA 评分、MRP 评分和Mayo 评分在超高龄MM 患者中的预后评估模式。本研究发现细胞遗传学高危、DS 分期或R-ISS 分期晚等因素不是影响≥80 岁初诊MM 患者预后的影响因素，部分研究结果与既往研究相似［11］。近期发表的我国老年MM 真实世界研究结果显示，30%的缓解患者在诱导治疗结束时未开始一线维持治疗，我国老年MM 患者未得到充分治疗［20］。而本研究再次证实了维持治疗在老年MM 患者生存中的重要性，本研究发现维持治疗是唯一影响初诊超高龄MM 患者OS 的独立预后因素。本研究还发现血清校正钙升高有损初诊超高龄患者的PFS，而维持治疗可延长初诊超高龄患者的PFS。既往多项研究表明，老年衰弱评估非常重要，这不仅会影响治疗选择还会影响治疗结局［21-23］。本研究还进一步探索了3 种老年衰弱评估模式与预后相关性，结果提示MRP 评分可用于评估超高龄MM 患者的PFS，但3 种评估模式对OS 均无明显影响。

综上所述，本研究探索了≥80 岁初诊超高龄MM患者这一特殊群体的临床特点、生存情况和预后影响因素，创新性地评估了3 种老年衰弱评估模式与生存的相关性，证实了维持治疗在超高龄初诊MM 患者治疗中的重要性。本研究有一定的临床实践指导性，但也存在一定局限性。2019 年中国MM 流行病学数据显示，中位发病年龄为69 岁，这就使得≥80 岁MM 患者例数较少，即样本量较小。其次，由于条件限制，本研究在疗效评价时未检测微小残留病灶（MRD）［24］，对于CR 患者未再进行MRD 疗效再评估。综上，老年MM 是一个高度异质的群体，其治疗正在向精准化方向发展，医务工作者亟须探索更精确的预后评估模型用于指导安全、有效和个性化的治疗，为超高龄MM 患者争取更大的生存机会，从而改善生存结局。

作者贡献：赵凤仪提出探索超高龄老年多发性骨髓瘤的衰弱评分与预后相关性的研究思路，设计研究方案，数据整理、统计分析；李新、詹晓凯、张佳佳负责研究过程实施，图表绘制；申曼、汤然、范斯斌负责病例数据收集、电话随访、SPSS 软件应用；赵凤仪、李新、詹晓凯、张佳佳、申曼、汤然、范斯斌负责论文起草；黄仲夏负责论文最终版修订，对整体研究思路把控并对论文负责，监督管理。

本文无利益冲突。