类风湿性关节炎颈椎黄韧带钙化：1例报告及综述△

2023-12-12曲新田李念虎管华鹏魏传付

中国矫形外科杂志 2023年21期

曲新田，李念虎，管华鹏，魏传付

（1.山东中医药大学第一临床医学院，山东济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南 250014）

颈椎黄韧带钙化属于二羟焦磷酸钙晶体沉积症（calcium pyrophosphate dihydrate crystal deposition disease,CPPD-CDD），CPPD-CDD 是易发生在四肢关节、韧带等部位的炎性关节病［1］，最早由McCarty等［2］在1962年提出，后于1977年进一步阐述，其很少发生在脊柱，以前曾报道过腰椎黄韧带钙化的病例［3，4］，但近来发现脊柱受累多在颈椎的C4/5、C5/6水平，其次是C6/7水平，且常累及多个节段［5］。类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是另一种严重的自身免疫性疾病，它以侵蚀性关节炎为特征、滑膜炎为病理基础，颈椎是第二大受累的部位［6］。但二者同时发病可能会加速颈椎管狭窄，从而出现四肢及躯干的感觉或运动障碍，甚至瘫痪的严重后果，所以进一步探讨二者的关系是非常必要的。

1 病例报告

患者，男，62 岁。颈部酸胀伴双上肢麻木8 个月，加重2 个月。入院见：颈部酸胀不适，以下颈椎、双肩部明显，双上臂远端、前臂轻度麻木感，双手麻木感较重，双手不灵活，无胸腹部束带感及行走踩棉感。既往类风湿性关节炎病史42年，口服来氟米特治疗。查体：双前臂皮肤干燥，双手掌指关节见梭形改变。专科检查：颈椎生理曲度欠佳，C5及以下水平关键肌肌力略减弱，双侧Hoffmann 征（+），其他检查无异常。辅助检查：颈椎CT 见颈椎退行性变，C4/5椎间盘突出并椎管狭窄，C4/5水平黄韧带钙化可能（图1a,1b）；颈椎MRI 见C4/5水平脊髓内异常信号，考虑变性，C6椎体内异常信号，考虑血管瘤或脂肪堆积（图1c,1d）。实验室检查，类风湿因子：60.3 IU/ml；抗环瓜氨酸肽抗体：436.2 RU/ml。入院诊断：（1）神经根型颈椎病（C4/5）；（2）类风湿性关节炎。手术治疗：行颈前路C4/5ACDF+颈后路C4/5全椎板切除椎管减压、C3～6后外侧植骨融合侧块螺钉内固定术。患者麻醉成功后，先行颈后路手术，逐层暴露并充分止血，清楚显露C3～C6侧块并定位钉道，咬除C4椎板，见C4/5椎板间-黄韧带处病灶呈颗粒状分布、色黄白、触之细腻、如细沙（图1e），立即送病理检查，继续充分减压，丝攻、置钉，连接预弯钛棒，逐层缝合切口；改变患者体位为仰卧位，C 形臂X 线机定位C4/5间隙，进行髓核彻底清除，并行椎间植骨融合，选择合适长度钛板固定，逐层缝合切口；术后患者四肢感觉、活动可，安返病房。

病理结果：纤维组织增生、胶原化，伴广泛泥沙样钙化及粘液变性，少量软骨细胞（图1f）。

术后随访：术后第2 d 复查颈椎X 线（图1g）示内固定位置良好；拔出前后引流管，患者觉颈后切口疼痛较重，对症治疗后缓解。术后第5 d 患者觉双手麻木明显缓解，双手灵活度改善，颈部切口疼痛减轻。术后1 个月复查颈椎X 线（图1h），见内固定物位置良好，较前复查未见明显变化；患者神清语利，双上肢麻木感明显减轻，颈部无酸胀感，查体见肌力较术前增强，双手精细度提高，双侧Hoffmann 征弱阳性，患者自述双前臂皮肤干燥也得到明显改善。术后3 个月电话随访：患者双上肢麻木感较1 个月时进一步减轻，颈部无酸胀感，双手灵活、有力，对治疗满意。

2 讨论与综述

2.1 颈椎黄韧带钙化与CPPD 的关系以及CPPD 的形成机制

颈椎黄韧带钙化和黄韧带骨化也是不同的［7］，钙化没有成熟的骨形成，钙化组织多由CPPD 和碳羟磷灰石构成，前者能向后者转变，并逐渐形成较大的球状钙化颗粒［1］，正如本例患者术中所见（图1e），钙化灶呈现细腻、如细沙般的颗粒形态，证明该钙化过程已进展到后期。国内外已经报道过不少由CPPD 沉积引起的颈椎病的案例［8～10］，但目前，CPPD 沉积形成的机制始终没有成系统，笔者经查阅文献，发现软骨细胞可能在CPPD 沉积中扮演重要角色，本例病理结果证实了软骨细胞的存在（图1f）；Yamakawa等［11］的研究说明软骨细胞可能直接参与CPPD 晶体的形成，软骨中间层蛋白与CPPD-CDD 相关，其表达会促进CPPD 晶体形成；Mwaka 等［12］的研究发现CPPD 沉积的周围存在丰富的TUNEL 阳性肥大性软骨细胞，说明凋亡的细胞成分在CPPD 晶体形成中起到一定作用；Uzuki 等［13］发现与软骨细胞肥大标志物相关联的ANK 蛋白主要分布在晶体沉积的周围，并且CPPD 沉积患者的ANK 水平较高，说明软骨细胞可通过ANK 蛋白在CPPD 晶体形成中发挥作用；也有论述认为CPPD 晶体的产生受到软骨细胞功能的影响，如软骨细胞产生的囊泡、软骨细胞外无机磷酸盐的水平等［14］，但其他研究发现囊泡分泌的晶体所导致的不平衡硬度也会反过来改变软骨细胞的机械转导以及关节软骨的宏观生物力学［15］。在骨关节炎的发病机制研究中发现，CPPD 的沉积与软骨细胞衰老也存在一定关系［16］；在关于黄韧带钙晶体和腰椎管狭窄的相关研究中，证实了肥大的软骨细胞通过分泌细胞因子来调节晶体形成和组织重建［17］。另外，Chang 等［18］的研究阐释了组蛋白乙酰化抑制剂通过下调ANKH 和ENPP1 并上调TNAP 来阻止软骨细胞的CPPD 晶体形成；Zhang 等［19］的研究发现在黄韧带衍生的间充质干细胞中，下调抗分化非编码RNA（ANCR）可促进软骨细胞样细胞增加和钙沉积，提示ANCR 可以作为治疗靶点之一。

2.2 CPPD 沉积引起的颈椎黄韧带钙化的疾病鉴别

由CPPD 沉积导致的颈椎黄韧带钙化的症状及组织表现多变，易与许多疾病混淆，所以鉴别诊断尤其重要，总结如下：（1）黄韧带的假性囊性退行性改变表现出的典型的颗粒状钙化应是特殊一类，易误认为CPPD 沉积形成的钙化，但二者有着明显的区别，这种钙化通常伴有异物巨细胞反应，更类似于肿瘤钙化样病变［20］；（2）与痛风鉴别，该病的病理组织常类似痛风晶体，尤其是急性发作时，在症状上更易引起误判［21，22］，故也常称为假性痛风，但痛风患者血尿酸水平是异常的，常发生部位是第一跖骨处；（3）与RA 鉴别，因慢性发作的CPPD-CDD 患者常表现出近似类风湿的四肢关节表现［23］，所以慢性CPPD-CDD也常被称为假类风湿性关节炎，RA 伴有CPPD-CDD则更难鉴别［24］；（4）与类风湿结节的鉴别，战其民［25］报道过1 例由类风湿结节引起的脊髓压迫，国外也报道过骶骨类风湿结节［26］，但很少有报道关于脊柱的类风湿结节，所以这也提醒了临床工作者脊柱确实存在发生类风湿结节的可能；此外，颈椎的滑膜囊肿、风湿性多肌痛、黄韧带血肿等疾病也需要仔细鉴别［27～29］。

2.3 CPPD 沉积与RA 的关系

除了年龄和性别外，内分泌和代谢性疾病如高血压、糖尿病、甲亢、甲减、痛风、肥胖以及遗传因素都与CPPD-CDD 有着不可忽视关系［5，30，31］，其中有论述提到了RA 与CPPD 沉积［32，33］，Gerster 等［34］的研究发现，25.8%的RA 患者滑液中存在CPPD 晶体；也有研究显示，RA 患者的滑液中CPPD 晶体的检出率约19.4%［35］，这些数据明显高于非RA 患者。结合到本病例，该患者老龄且有42年的类风湿性关节炎病史，长期服用来氟米特治疗，颈椎黄韧带CPPD 沉积也与RA 高度相关。

2.4 颈椎黄韧带钙化与RA 的间接关系

颈椎是RA 的第二大受累部位，多累及上颈椎（C1/2水平，寰枕关节或寰枢关节），但作者发现，颈椎黄韧带钙化伴有RA 的患者并不少见，这类患者在影像学上大都有颈椎黄韧带钙化压迫颈髓的共同特点，表现为疼痛、麻木、无力、行走不稳等感觉及运动障碍，推测RA 与颈椎黄韧带钙化之间存在一种以CPPD 沉积为中介的联系，但因为RA 与颈椎黄韧带钙化同患的病例积累很少，所以目前尚无系统的调查研究来定性本事件，仍需大量临床病例观察和实验证明。RA 与上颈椎的研究已颇多，笔者希望此文章能为更多的临床及科研工作者提供新的探索方向，即RA 与颈椎黄韧带钙化的相关性研究。

2.5 病例分析

本例患者的病灶是一种典型的泥沙样钙化，关于钙化的形成，笔者总结以下几点：（1）颈椎黄韧带退变等因素引起弹性纤维减少、胶原纤维增多，成纤维细胞向软骨细胞转化或软骨细胞肥大、衰老，促进CPPD 晶体形成，晶体在椎板-黄韧带处不断沉积，CPPD 不断向碳羟磷灰石转变，形成较大的球状形态；（2）从图1a 可以看出钙化灶与关节突关节相延续，这可能与滑膜钙化引起的线性钙化相似［36］，同时因RA 易侵害颈椎的滑膜关节，加上RA 患者关节滑液中存在CPPD 晶体的概率较大［34，35］，所以黄韧带可能先增生肥厚，后侵犯带有CPPD 晶体的关节突关节滑膜囊，引起CPPD 晶体的释放，在肥厚的黄韧带处逐渐形成钙化沉积；（3）RA 患者关节软骨或滑膜的CPPD 晶体生成增加，自发破坏关节滑膜，引起CPPD 晶体溢出；（4）颈部受到一定外力作用，应力在C5及其周围集中，引起C4/5关节滑囊腹侧破坏释放CPPD 晶体，CPPD 晶体直接在黄韧带沉积。患者的C4/5水平脊髓信号改变如何产生？经团队的多次讨论，认为有以下几种可能：（1）在上述钙化形成的基础上，颈椎间盘突出加快，压迫脊髓变性，这种情况与Ugarriza 等［37］在2001年发表的病例报道类似，但此类往往进展较快；（2）颈椎间盘突出和颈椎黄韧带钙化同时存在，不恰当的动作、体位钳夹脊髓导致脊髓变性；（3）颈椎间盘突出较稳定，黄韧带持久性钙化沉积引起脊髓变性，RA 极有可能会加速此过程；整体分析病史，笔者认为符合第3 种可能。