LncRNA SNHGs调控非小细胞肺癌的生物学行为研究进展

曹昕岑 陈亮

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。根据其病理学特征，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC占肺癌发病率的85%[2]，又可细分为腺癌、大细胞癌和鳞状细胞癌[3,4]。尽管近年来，肺癌的靶向和免疫治疗已经取得了很大进展，但晚期NSCLC患者的预后仍然较差，5年生存率低于20%[5,6]。因此，进一步了解NSCLC内在的分子调控机制，识别新的生物标志物和更有效的治疗靶点，对于改善患者的远期预后意义深远。

长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一类转录量超过200个核苷酸、编码能力有限或无编码能力的非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）[7]。过去，人们认为lncRNA不具备任何生物学功能，是基因组转录的噪音。然而，越来越多的证据[8]表明，lncRNA在X染色体印迹、干细胞分化、免疫应答、癌细胞增殖和化疗耐药等细胞生物学过程中发挥着重大作用。

小核仁RNA宿主基因（small nucleolar RNA host gene,SNHG）家族成员是一类新发现的lncRNA，已被证实在多种肿瘤中异常表达，与肿瘤的进展密切相关。本综述将结合国内外文献，概述lncRNASNHGs在NSCLC中的作用及机制，为寻找NSCLC的诊疗方法提供新的切入点，以期提高临床患者的长期生存率。

1 LncRNA SNHGs概述

LncRNASNHGs是小核仁RNA（small nucleolar RNA,snoRNA）的宿主基因。snoRNA是一类长度为60-300 nt的ncRNA，主要富集于核仁，且代谢稳定，由lncRNASNHGs内含子中的RNA聚合酶II转录而来。snoRNA不仅参与了核糖体RNA前体的剪接加工，还能够指导核内小RNA（small nuclear RNA, snRNA）、转运RNA（transfer RNA,tRNA）和信使RNA（messenger RNA, mRNA）的转录后修饰，并与核糖体生物合成密切相关[9,10]。此外，还有相当数量的snoRNA功能不明，被称为孤儿snoRNA。

SNHG家族中有22个成员（SNHG1-SNHG22）。它们已被证实在各种肿瘤的发生发展中发挥了重要作用，如肺癌[11]、肝癌[12]、甲状腺癌[13]、乳腺癌[14]、卵巢癌[15]、胰腺癌[16]等。

研究[17]表明，lncRNASNHGs主要通过五种分子作用机制参与癌症调节：（1）影响DNA甲基化；（2）与转录因子相互作用；（3）充当竞争性内源RNA（competitive endogenous RNA, ceRNA）；（4）直接结合mRNA并抑制蛋白翻译；（5）与蛋白质相互作用阻碍蛋白质的泛素化。区别于其他lncRNA，SNHGs的作用机制取决于它们的细胞定位。如在细胞核中，SNHGs主要通过甲基化酶影响DNA甲基化或与转录因子相互作用调控基因转录；而在细胞质中，SNHGs可以作为ceRNA来影响mRNA的稳定性和蛋白质的生物活性。

2 LncRNA SNHGs与NSCLC的关系

2.1 LncRNASNHGs在NSCLC中的生物学作用 LncRNASNHGs在NSCLC中特异性表达，并能对多种肿瘤生物学过程进行调控。早在2014年，You等[18]通过定量逆转录聚合酶链反应（quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR）检测出SNHG1在肺癌细胞系中高表达。研究[11]表明，SNHG1可以增强Wnt/β-catenin信号传导的活性，促进NSCLC细胞的增殖、侵袭和转移能力。Nie等[19]在研究人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）时发现SNHG1在感染HPV16 E6的NSCLC细胞中上调，且SNHG1通过激活核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）信号通路及信号传导子和转录活化子1（signal transducers and activators of transcription 1, STAT1）通路，释放血管内皮生长因子D，促进人脐静脉内皮细胞的血管形成。GAS5又被称为SNHG2，Shen所在团队[20]构建了GAS5的过表达体系，通过CCK8、Edu、Transwell等体外功能实验证明GAS5抑制了肿瘤细胞增殖、凋亡和侵袭的能力。此外，GAS5通过调节E-钙黏蛋白（E-cadherin）和N-钙黏蛋白（N-cadherin）的表达，可以逆转NSCLC的上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）过程，降低了细胞的活力，延缓了肿瘤的转移及侵袭[21]。另有研究[22]表明，脂肪含量和肥胖相关蛋白（fat mass and obesityassociated protein, FTO）介导的GAS5通过与上移蛋白1（upframeshift protein 1, UPF1）相互作用降低了mRNA含溴结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4, BRD4）的稳定性，促进了细胞的凋亡及自噬。有研究[23]发现，SNHG4可以充当miR-let-7e的分子海绵，并靶向作用于赖氨酸脱甲基酶3A（lysine demethylase 3A, KDM3A），而KDM3A可以降低p21的转录活性，促进NSCLC细胞的增殖侵袭能力及周期进展，同时抑制细胞凋亡。Wang所在团队[24]发现，SNHG6通过将zeste同源物增强子2（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）募集到p27的启动子区域并增加H3K27me3的富集，从而在表观遗传学上降低p27的表达，抑制细胞周期的G1/S期转换，并促进NSCLC的肿瘤发展。随后一项研究[25]发现，SNHG6的沉默可以调节p21的表达来抑制肿瘤细胞的增殖并促进细胞凋亡。2018年，Chen等[26]分析了120例NSCLC患者的组织样本，发现SNHG8在NSCLC中过表达。敲低SNHG8通过靶向作用于miR-542-3p/CCND1（cyclin D1）/细胞周期蛋白依赖性激酶6（cyclin dependent kinase 6, CDK6）轴，使细胞周期阻滞在G0/G1期，并激活Caspase-3诱导细胞凋亡，进而抑制NSCLC细胞的体外和体内增殖能力。Huang所在团队[27]探究了SNHG12在NSCLC免疫逃逸中的分子机制，他们发现沉默SNHG12会导致NSCLC细胞的增殖能力降低并诱导细胞凋亡，同时促进了外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）的增殖和CD8+T细胞的比例，减少了NSCLC的免疫逃逸。DANCR又名SNHG13，Guo等的研究[28]表明，沉默DANCR通过抑制EZH2介导的p21启动子沉默，增加了p21表达，促进了肿瘤细胞凋亡并阻滞了细胞周期，进而抑制了NSCLC细胞增殖。另有研究[29]发现，SNHG15的沉默可以海绵化miR-486并作用于CDK14，使细胞周期阻滞于G0/G1期，从而抑制肿瘤的增殖，促进细胞凋亡。Han等的研究[30]表明，SNHG16通过靶向作用于miR-146a而促进肿瘤进展，且二者可以共同调控黏蛋白5AC（mucin 5AC, MUC5AC）发挥功能。而MUC5AC是一种与NSCLC术后转移和复发相关的人呼吸道主要黏蛋白，在促进细胞增殖、迁移和侵袭方面具有积极作用。

总之，lncRNASNHGs参与了NSCLC多种生物学过程，包括肿瘤细胞的增殖、自噬、迁移、侵袭、凋亡，细胞周期的调控，肿瘤血管的形成及肿瘤的免疫逃逸等等。其中，SNHG1、SNHG3、SNHG4、SNHG6、SNHG8、SNHG11、SNHG12、DA NCR、SNHG14、SNHG15、SNHG16、SNHG17、SNHG18、SNHG20作为癌基因促进肿瘤生长，而GAS5和SNHG10则发挥肿瘤抑制基因的作用。然而，关于SNHG5、SNHG7、SNHG9在NSCLC中发挥促癌还是抑癌效应，部分学者的研究仍存在分歧，需要更多的证据佐证。此外，SNHG19、SNHG21、SNHG22在NSCLC中尚未有相关的研究报道（表1）。

表1 SNHG家族成员特征Tab 1 Characteristics of SNHG members

2.2 LncRNASNHGs与NSCLC的诊断及预后 随着高分辨率计算机断层扫描（computed tomography, CT）在临床的普及，胸部CT已成为筛查早期NSCLC的重要手段。早期NSCLC在胸部CT上表现为含有磨玻璃成分的部分实性结节。胸外科医生可根据CT上结节的特征，如肿块的大小，有无分叶、毛刺，有无胸膜牵拉征、血管集束征等，对结节的良恶性进行评估。然而，由于部分CT软硬件的局限性导致的图像不清、图层过厚，使得肿瘤的筛查结果容易出现假阴性，且不同的研究中心、不同的医生对结节的认定也存在偏差。因此，需要开发更灵敏精确的技术手段用于NSCLC的早期诊断及预后评估，而新型生物标志物的探索受到了学者们的广泛关注。

近年来，大量研究证实了lncRNASNHGs对NSCLC诊断及预后的潜在价值。Mourgi等[31]分析了100例NSCLC患者手术前后血浆中GAS5的表达，发现GAS5在NSCLC的组织和血浆中表达较低，但在手术后却显著升高。Kaplan-Meier曲线生存分析显示，GAS5的表达下调与NSCLC患者的不良预后相关。Li所在团队[32]为评估GAS5在外泌体（Exo-GAS5）中的表达和诊断价值，入组了104例受试者，应用外泌体分离试剂盒提取RNA并检测表达量。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析结果显示Exo-GAS5可用于鉴别I期NSCLC患者，与肿瘤大小、肿瘤原发灶-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期直接相关，是识别早期NSCLC患者理想的无创性血清标志物。此外，最新的一项研究[33]发现，GAS5的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）rs145204276变异可能有助于预测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）野生型肺腺癌患者的肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移。Wang等[23]研究了50例NSCLC患者的组织样本，发现SNHG4在肿瘤组织中高表达，Kaplan-Meier生存分析曲线揭示了lncRNASNHG4与NSCLC患者预后之间的显著相关性。2018年，Liang所在团队[34]首次检测出SNHG6在NSCLC组织中上调，并且与NSCLC患者中的晚期TNM分期、肿瘤较大和较差的总生存期（overall survival, OS）呈正相关。同年，Chen所在团队[26]分析了120例NSCLC患者的组织样本，发现SNHG8在NSCLC中过表达，且SNHG8高表达患者的OS和无进展生存期（progression-free survival, PFS）远低于SNHG8低表达患者。Cui等[35]通过qRT-PCR检测了55例NSCLC组织和30例正常肺组织中SNHG15的表达量，并应用Kaplan-Meier法分析SNHG15的表达与NSCLC病理特征的关系，结果显示，SNHG15在NSCLC组织中的表达较高，且SNHG15的表达与NSCLC患者的肿瘤大小、TNM分期和淋巴结转移有关。Han所在团队[30]研究发现，较正常组织相比，SNHG16在NSCLC组织中表达上调。Kaplan-Meier分析和多因素Cox回归分析显示，SNHG16的表达量可作为NSCLC患者生存预后的独立预测因子。

总之，多种lncRNASNHGs在NSCLC组织中的表达量与肿瘤的临床分期及患者的预后高度相关，为NSCLC的早期筛查、临床分期和预后分析提供了新的思路和方向。然而，样本量的不足使得目前的研究仍存在一定局限性，且检测方法的选择、SNHGs作为诊断和预后评估的灵敏度和特异度如何、样本的入选标准等问题也亟待解决。

3 LncRNA SNHGs的致癌机制

3.1 ceRNA机制 2011年，Salmena等[36]首次提出了ceRNA假说，开启了一扇转录组研究的新大门。该假说认为，细胞内不同的RNA分子（lncRNA、mRNA、circRNA等）能够通过miRNA应答元件（microRNA response element, MRE）竞争结合相同的miRNA来调节彼此的表达水平。MRE是miRNA与靶RNA转录物上部分互补性的序列。miRNA通过MRE与mRNA结合，导致mRNA降解或者抑制其翻译，从而负性调控基因的表达。而当细胞内的lncRNA与mRNA有相同的MRE时，他们之间构成了竞争相同种类miRNA的关系。因此，lncRNA表达水平的高低，直接决定了可被相应mRNA结合的miRNA数量的多少，即改变了mRNA的表达量，进而影响肿瘤的生物学特性。

在NSCLC中，lncRNASNHGs通过充当ceRNA参与肿瘤的功能调控。例如，SNHG1通过结合miR-101-3p，靶向作用于SRY-box转录因子9（SRY-box transcription factor 9, SOX9），并激活Wnt/β-catenin信号通路促进NSCLC细胞的增殖、侵袭和转移能力[11]。Li等[37]发现，SNHG1可与miR-497结合并抑制其表达，导致胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1-R）的表达升高，促进NSCLC的生物学进展。此外，SNHG1通过充当miR-145-5p的分子海绵，上调癌基因MTDH的表达，加速肿瘤的发生发展[38]。SNHG1还可以结合miR-361-3p并调控FRAT1（frequently rearranged in advanced T-cell lymphomas 1）表达，进而在NSCLC中起到促癌作用[39]。Ma所在团队[40]发现GAS5通过抑制miR-221-3p增加干扰素调节因子2（interferon regulatory factor 2, IRF2）表达水平，从而延缓NSCLC的进展。Zhao等[41]提出，SNHG3通过干扰miR-216a来增强锌指E-box结合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1, ZEB1）的表达，促进了NSCLC肿瘤的发生和发展。Li等[42]的研究发现，SNHG3可以靶向作用于miR-515-5p，并正向调节小泛素样修饰物2（small ubiquitin like modifier 2, SUMO2），从而影响NSCLC细胞的增殖和转移。另有研究[43]表明，SNHG3/miR-1343-3p/核因子IX（nuclear factor IX, NFIX）轴可能成为NSCLC的预后生物标志物和治疗靶点。一项研究[44]发现，SNHG5在NSCLC组织中表达量上调，并通过调控miR-181c-5p/chromobox蛋白4（chromobox protein 4, CBX4）轴诱导NF-κB通路促进NSCLC进展。Li所在团队[45]指出，SNHG6通过下调miR-101-3p并作用于CDYL（chromodomain Y like），促进NSCLC的增殖和侵袭能力。另一项研究[46]发现，SNHG6可以靶向作用于miR-490-3p，调节重构和间隔因子1（remodeling and spacing factor 1, RSF1）的表达，促进体内肿瘤生长。此外，SNHG6还通过miR-944和miR-181d-5p调控ETS原癌基因1（ETS proto-oncogene 1,ETS1）信号通路参与NSCLC的进展[47]。Pei所在团队[48]指出，SNHG7与miR-181相互作用并顺序上调CBX7（chromobox 7），而CBX7抑制NSCLC中的Wnt/β-catenin通路从而发挥生物学效应。随后的一项研究[49]显示，SNHG7充当miR-181a-5p的分子海绵，并靶向作用于E2F7，正向促进NSCLC的发生发展。Zhang等[50]的研究发现，SNHG10通过结合miR-543上调NSCLC中的沉默调节蛋白1（sirtuin 1, SIRT1）以抑制肿瘤增殖、迁移和侵袭。Liu等[51]发现SNHG11不仅可以靶向作用于miR-4436 a/CTNNB1（catenin beta 1）轴来激活Wnt/β-catenin信号通路发挥生物学效应，还能够直接与β-catenin结合激活经典Wnt通路，促进肿瘤进展。随后，Cheng所在团队[52]提出，SNHG11充当了miR-485-5p的分子海绵，并直接靶向BSG（basigin）发挥调控功能。此外，SNHG11还可以调控miR-193a-5p/Notch3轴激活Notch通路，促进NSCLC的增殖和迁移[53]。Xie等[54]发现SNHG12通过结合miR-101-3p调节CUL4B（cullin 4B）介导的PI3K/AKT通路，发挥生物学效应。Bai所在团队[55]发现，DANCR可以和SRY-box转录因子4（SRY-box transcription factor 4, SOX4）竞争性结合miR-138，从而影响SOX4的表达，促进NSCLC的生长和转移。此外，DANCR还通过调控miR-216a/Wnt/β-catenin轴加速肿瘤进展[56]，因此，DANCR可能成为NSCLC新的治疗靶标。一项研究[57]表明，SNHG14充当了miR-382-5p的分子海绵，调控SPIN1的表达，促进NSCLC的进展。此外，SNHG14还通过miR-206/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）轴参与NSCLC的发生发展[58]，为人们了解NSCLC的发病机制提供了新的依据。Chen等的研究[59]表明，SNHG16可以作为ceRNA调节miR-520/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）轴并促进NSCLC细胞的迀移。Yu所在团队[60]提出，SNHG16通过作为miR-520a-3p的分子海绵，减少其抑制EPH受体A2（EPH receptor A2, EphA2）的能力，进而促进NSCLC的发生发展。研究[61]发现，SNHG17可以抑制miR-193a-5p的表达并靶向调控NETO2（neuropilin and tolloid like 2）的水平，从而促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。SNHG17还可以作用于miR-485-5p并上调Wnt配体分泌介质（Wnt ligand secretion mediator,WLS）的表达，加速肿瘤的进展[62]。Fan等[63]的研究表明，SNHG18通过调节miR-211-5p/BRD4轴促进NSCLC的生长和转移。Wang所在团队发现SNHG20的敲低通过结合miR-342靶向调控DEAD-box解旋酶49（DEAD-box helicase 49, DDX49）的表达，抑制肿瘤的进展[64]。SNHG20还通过海绵化miR-154来上调锌指E-box结合同源盒2（zinc finger E-box binding homeobox 2, ZEB2）和Runt-相关转录因子2（runt related transcription factor 2, RUNX2）表达，促进细胞凋亡[65]。Chen等[66]指出，SNHG20可以结合miR-2467-3p，激活AKT信号通路，并增加NSCLC细胞中的E2F转录因子3（E2F transcription factor 3, E2F3）水平来发挥效应。SNHG20的下调可以负调节miR-197的表达，并通过Wnt/β-catenin信号通路促进NSCLC的生物学进展[67]。

近年来，越来越多的研究探索了NSCLC中的ceRNA机制，使得lncRNASNHGs在NSCLC中的ceRNA调控网络越来越完善。然而学者们在实验中对ceRNA相互作用的演示往往局限于单个基因，但在细胞中，一个lncRNA可以充当多个miRNA的ceRNA，而一个mRNA又可被多个miRNA识别，这使得对ceRNA调控网络的追根溯源成为一大难题。

3.2 其他机制研究 除了研究最多的ceRNA机制，LncRNASNHGs还能通过与转录因子相互作用或直接结合mRNA等途径参与肿瘤进展的调控。例如，SNHG1可以与EGFR结合在NSCLC进展中发挥作用[19]。Zhu所在团队[21]发现，GAS5通过增加E-cadherin并减少N-cadherin的表达参与调控EMT通路，显著抑制NSCLC细胞的侵袭和转移能力。GAS5还可以与UPF1相互作用促进NSCLC细胞的自噬活性，延缓肿瘤的发生发展[22]。Shi所在团队[68]发现，SNHG3是E2F转录因子1（E2F transcription factor 1, E2F1）的直接转录靶标，E2F1通过转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）通路和IL-6/JAK2/STAT3通路激活SNHG3，促进NSCLC细胞增殖和迁移，提示SNHG3可能是NSCLC患者治疗的生物标志物。Kang所在团队[69]的实验结果显示，SNHG3还通过调控miR-890的表达促进NSCLC的发生和发展。另一项研究[70]指出，SNHG7通过磷酸激酶B（protein kinase B, AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信号通路抑制miR-181a-5p，促进NSCLC的增殖、迁移和侵袭。Chai等[71]研究发现，槲皮素可以降低NSCLC中SNHG7表达，并上调miR-34a-5p，抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。Wang所在团队[72]对癌症基因组图集（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库的分析及64组NSCLC患者样本的检测表明，SNHG9在NSCLC组织中呈现低表达，并通过甲基化下调miR-21的水平，抑制肿瘤细胞的增殖。Liang等[73]在研究中指出，SNHG10也可以使miR-21基因甲基化而降低其表达，延缓NSCLC的进展。一项研究[74]表明，SNHG12通过抑制miR-218的表达水平，并促进Slug/ZEB2信号通路，从而诱导细胞的迁移和侵袭。SNHG12还可以结合miR-138，促进肿瘤细胞的增殖和转移[75]。此外，SNHG12与人抗原R（human antigen R, HuR）的结合改善了程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和泛素特异性蛋白酶8（ubiquitin-specific protease 8, USP8）的mRNA稳定性和表达，而USP8介导的去泛素化稳定了PD-L1的蛋白质水平，由此促进了NSCLC的免疫逃逸，加速了NSCLC的进程[27]。Li所在团队[76]指出，SNHG16可以与乙醛脱氢酶2（aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2）相互作用而发挥功能。另有研究[77]表明，SNHG20与EZH2的增强子结合后对p21的调控减弱，进而诱导NSCLC细胞迁移和增殖，并抑制细胞凋亡。

总之，lncRNASNHGs在NSCLC中的调控机制错综复杂，未来仍需更多更深入的研究来充分实现其临床价值。

4 LncRNA SNHGs与药物抗性的机制研究

NSCLC的治疗手段主要有手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。随着电视辅助胸腔镜技术的成熟与普及，外科手术逐渐成为了早期NSCLC的首选治疗。然而许多患者术后仍可能发生局部复发或远处转移。近年来，化疗和分子靶向治疗等辅助治疗领域的突破与进展为这类NSCLC患者带来福音，大幅提高了患者的存活率和生活质量。但随之而来的获得性耐药却又使得晚期NSCLC的治疗困难重重。

研究[78-81]表明，lncRNASNHGs会导致NSCLC细胞对顺铂等化疗药物产生耐药性。肿瘤细胞对顺铂产生耐药主要归因于顺铂-DNA加合物的耐受性和DNA损伤的修复，此外还与抗凋亡信号的诱导、药物从细胞质主动外排、miRNA的表观遗传调节、免疫系统的抑制等因素相关。Ge所在团队[82]的研究发现SNHG1在对顺铂耐药的NSCLC组织和细胞中表达显著上调，随后他们提出并证明SNHG1通过靶向miR-330-5p上调双皮质素样激酶1（doublecortin-like kinase 1, DCLK1）的表达，提高了NSCLC细胞对顺铂的耐药性，促进了肿瘤的恶性生物学行为。另有研究[83]报道GAS5可以通过miR-217/磷赖氨酸磷酸组氨酸无机焦磷酸磷酸酶（phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase, LHPP）轴降低NSCLC的顺铂耐药性。肿瘤耐药已被证实与耐药基因多药耐药蛋白1（multidrug resistance protein 1, MDR1）[84]、乳癌耐性蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）[85]和磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase, PI3K）/AKT/mTOR[86]通路有关。Chen等[87]使用qRT-PCR检测发现，敲降SNHG7后，PI3K/AKT通路中的耐药基因及相关基因的表达显著下调，进一步的功能实验证明SNHG7通过PI3K/AKT通路上调MRD1和BCRP，诱导NSCLC细胞对顺铂耐药。另一篇文章[88]指出，SNHG7可以上调肿瘤细胞中的自噬相关蛋白，并抑制P62的表达，诱导自噬活性而促进NSCLC细胞的恶性行为和顺铂抗性。Zhang所在团队[89]发现，外泌体SNHG7通过募集HuR稳定自噬相关基因5（autophagyrelated genes autophagy related 5, ATG5）和自噬相关基因12（autophagy-related genes autophagy related 12, ATG12）来促进自噬，并激活PI3K/AKT途径导致巨噬细胞中的M2极化，二者共同调控了NSCLC细胞对多西他赛的抗性。此外，SNHG9通过正向调控CAPRIN 1的表达诱导NSCLC细胞对顺铂产生耐药性[90]。一项研究[91]发现，SNHG12能抑制miR-525-5p的表达并促进X连锁细胞凋亡抑制剂（X-linked inhibitor of apoptosis, XIAP）的转录，增强NSCLC细胞的顺铂耐药性。Tan等[92]在评估SNHG12在癌相关成纤维细胞（carcinoma-associated fibroblasts, CAFs）起源的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EV）中对NSCLC细胞顺铂耐药的调节作用时发现，由CAFs-EV携带到肿瘤细胞中的SNHG12通过与HuR结合而促进RNA稳定性和XIAP转录，从而增强NSCLC细胞中的顺铂抗性。Jiao等[93]的机制研究结果显示，SNHG14通过miR-34a/高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1, HMGB1）轴促进NSCLC进展，并提高NSCLC细胞对顺铂的耐药性，提示SNHG14可能是NSCLC治疗的潜在靶点。Li所在团队[94]提出，SNHG15可以募集E2F转录因子2（E2F transcription factor 2,E2F2）来上调内皮素转化酶1（endothelin converting enzyme 1, ECE1）表达，从而增强NSCLC对顺铂的耐药性。

此外，lncRNASNHGs还参与了NSCLC细胞对吉非替尼等分子靶向药物的耐药过程。吉非替尼属于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFRTKIs），其常见的耐药机制有EGFRT790M基因突变、MET基因扩增、PIK3CA基因突变，以及转化为小细胞肺癌等[95-97]。有研究[98]提示，SNHG5可以通过结合miR-377靶向作用于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase 1, CASP1），从而提高NSCLC细胞对吉非替尼靶向治疗的耐受性。2014年，Wang所在团队[99]在探索NSCLC多重耐药的相关机制时，首次发现SNHG12在NSCLC肿瘤组织和细胞系中高表达。功能实验表明，沉默SNHG12可通过miR-181a调节MAPK/Slug通路发挥作用，诱导细胞凋亡，逆转肿瘤细胞对顺铂、紫杉醇和吉非替尼的耐药性。Wu等[100]的研究指出，SNHG14可以调节miR-206-3p/ABCB1（ATP binding cassette subfamily B member 1）通路，进而增强肿瘤细胞对吉非替尼的耐药性。NOTCH通路与NSCLC的化学抗性相关，当NSCLC细胞中NOTCH-1耗尽后，SNHG15表达升高。功能研究[101]表明，SNHG15和MDR1在吉非替尼耐药的肺癌细胞中过表达并具有促肿瘤作用，而SNHG15可以通过调节miR-451靶向作用于MDR1，从而改变NSCLC细胞对吉非替尼的耐药性。Zhang所在团队[102]研究发现，甲基转移酶3（methyltransferase-like 3, METTL3）介导的N6-甲基腺苷修饰可以通过稳定其RNA转录物来诱导SNHG17的上调，降低了NSCLC细胞对吉非替尼等药物的敏感性。随后的功能研究结果显示，SNHG17通过将EZH2募集到大肿瘤抑制激酶2（large tumor suppressor kinase 2, LATS2）的启动子区域，进而抑制了LATS2的表达，使肿瘤细胞产生耐药性。

然而，lncRNASNHGs在肿瘤细胞耐药中的机制研究仍需进一步探索，为新型靶向药物的问世提供更多的灵感和思路。

5 总结与展望

随着单细胞测序技术的广泛应用，越来越多的lncRNA得以被发现，人们逐渐认识到lncRNA在表观遗传学和肿瘤进展中的重要作用。随着研究的深入，lncRNA在恶性肿瘤中的异常表达和调控机制被逐步揭示。SNHGs作为一类新发现的lncRNA，其表达水平与肿瘤的病理生理特征及患者预后存在着紧密关联。本文总结并阐述了lncRNASNHGs的异常表达与NSCLC的预后（如TNM分期、淋巴结转移、OS）和功能（如增殖、侵袭、迁移、凋亡、自噬和化疗耐药）之间的密切联系及相关分子机制。在机制方面，SNHGs可以通过结合转录因子启动转录、直接作用并调节mRNA、作为ceRNA吸附各种miRNA、激活各种信号通路等参与调节癌症的恶性生物学行为，不同程度地促进NSCLC细胞的增殖、侵袭、迁移，干扰NSCLC细胞的凋亡和自噬，显著影响NSCLC患者的预后（表2[11,19-30,32-35,37-77,82,83,87-94,98-102]）。

表2 SNHG家族成员在非小细胞肺癌中的研究进展Tab 2 SNHG members in non-small cell lung cancer

在过去的10年中，靶向治疗和免疫治疗的出现为NSCLC患者带来福音，无论是单独使用还是与化疗联合，它们都已广泛应用于临床一线。尽管如今靶向治疗和免疫治疗都已取得了重大突破，但NSCLC患者的总体PFS仍然很低。为了给每位患者定制合适的靶向治疗方案，在分子水平上评估其特定的敏感基因及耐药机制变得极为重要，毫无疑问lncRNASNHGs在这中间发挥着举足轻重的作用。相信在未来，随着空间多组学技术的日益成熟及新型靶向材料的问世，lncRNASNHGs在NSCLC中的作用机制及应用价值必将被进一步挖掘，为NSCLC的早期诊断及预后评估、识别新型生物靶标、逆转肿瘤多药耐药等开辟新的领域。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.