新生儿遗传罕见病的早期识别和病因分析

崔清洋，张明霞，井秀杰，石计朋，桑桂梅，孙亚洲，唐成和，李树军，逯军

1.新乡医学院第一附属医院儿科，河南 卫辉 453100；2.新乡市妇幼保健院新生儿科，河南 新乡 453003；3.泰安市中心医院新生儿科，山东 泰安 271099；4.佛山市妇幼保健院新生儿科，广东 佛山 528000；5.广东医科大学附属医院儿童医学中心，广东 湛江 524000

遗传性疾病是因遗传物质发生改变导致的一类疾病。其特征是先天性、终生性和家族性。遗传性疾病种类繁多，现已超过2万种，临床表型和致病基因明确的遗传性疾病有7 301 种(HTTPS：/OMIM.ORG/STATISTICS/GENEMAP，截至2023 年3 月23)。国外统计发现，新生儿重症监护病房(NICU)死亡患儿中约25%是遗传性疾病。而罕见病则为患病率不足1/500 000 或新生儿的发病率不足1/10 000 的疾病[1]，多为遗传性疾病。

新生儿遗传罕见病涉及全身多系统，目前尚无遗传罕见病一致的诊断标准。本研究回顾性研究经体格检查、实验室检查、胸片、超声与头颅核磁共振检查发现明显异常的病例，通过血串联质谱、尿气相色谱-质谱及基因检测确诊新生儿罕见遗传疾病，试图总结早期识别新生儿罕见病的临床线索，旨在加强新生儿临床医生对早期识别新生儿罕见遗传疾病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2014—2022年新乡医学院第一附属医院新生儿科、新乡市妇幼保健院新生儿科、泰安市中心医院新生儿科及佛山市妇幼保健院新生儿科收治的82 例经血串联质谱、尿气相色谱-质谱和基因检测确诊的新生儿遗传罕见病，所有患儿均经综合临床表型、实验室、影像学、血串联质谱、尿气相色谱-质谱伴或不伴基因结果确诊，其中男性43 例(52.4%)，女性39 例(47.6%)，男女比例约为1.1∶1。所有患儿均为初次发病，其中有家族史者2例。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患儿一般资料和临床资料(临床表现、实验室、胸片、彩超及头颅MRI 检查结果及结局)。

1.2.2 血串联质谱及尿气相色谱-质谱检测 在本院采集患儿血和尿，进行血串联质谱、尿气相色谱-质谱检查，或送第三方公司检验。

1.2.3 基因检测 从受检者血样中提取基因DNA进行基因检测，构建基因组文库。目标基因外显子和邻近剪接区(约20 bp)通过探针杂交捕获，线粒体基因组全长也被捕获并富集起来。利用高通量测序仪进行富集基因的质量控制和测序。对检测出的可疑基因大片段缺失，依据缺失片段大小选择MLPA 或qPCR或CNVseq验证。

2 结果

2.1 神经肌肉疾病 (1)反复发作惊厥，伴有家族史或无家族史者，早发性脑病5例(2例与KCNA2基因有关，3例与KCNQ2基因有关)，良性家族性新生儿癫痫5 例，钼辅因子缺乏症A 型1 例。(2)先天性肌无力综合征5 型1 例，反复肺炎，呼吸衰竭。(3)呼吸微弱，四肢肌张力稍低，7型杆状体肌病1 例；肌无力伴肌张力低下，3 型杆状体肌病1 例。(4)头颅MR 呈无脑回，Miller-Dieker综合征1例。(5)特殊面容、多毛、喂养困难，德朗热综合征1 例。(6)惊厥、反应差及吮奶差，PURA综合征1例。

2.2 肝脏疾病 (1)呕吐，吸奶减少，反应差和意识障碍，血氨明显升高，鸟氨酸甲酰基转移酶缺乏症(OTCD)3例，氨甲酰磷酸合成酶I缺乏症(CPS1)2例，CPS1 或OTCD1 例。(2)皮肤黄染，肝功能示总胆红素偏高，吉尔伯特综合征6例。(3)总胆汁酸明显升高，伴或不伴结合胆红素增加，钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病2例。(4)肝功能示碱性磷酸酶水平明显降低(＜10 U/L)，低碱性磷酸酶血症1例。

2.3 呼吸系统疾病 胎儿窘迫、睡眠呼吸暂停及夜间低通气，先天性中枢低通气综合征1例。

2.4 泌尿系统疾病 代谢性碱中毒，电解质示低钾、低钠、低氯血症，高血压四项示高肾素-血管紧张素-醛固酮，巴特综合征3 型3 例；尿蛋白阳性伴低白蛋白血症，先天性肾病综合征2例。

2.5 遗传代谢病 (1)有或无甲基丙二酸血症家族史，呼吸困难，代谢性酸中毒，高氨血症，喂养困难，甲基丙二酸血症12 例；(2)高草酸尿症2 例；(3)极长链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症1例；(4)呼吸不畅伴特殊异味，异戊酸血症2例；(5)抽搐及呼吸困难伴特殊异味，枫糖尿病1例；(6)持续性高乳酸血症，顽固性代谢性酸中毒、肥厚性心肌病和脑白质病变，核基因变异所致新生儿原发性线粒体病4例；(7)心脏彩超常规检查示肥厚性心肌病，糖原累积症Ⅱ型1例。

2.6 原发免疫缺陷病 (1)抗感染疗效差，反复粒细胞减少或缺乏，重症联合免疫缺陷1例；(2)胸片或彩超提示胸腺小或缺如、低钙血症、先天性心脏病((法乐氏四联征、室间隔缺损及室间隔缺损)及抗感染疗效差，22q11.2微缺失综合征5例；(3)反复血小板减少，湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征1例。

2.7 皮肤疾病 特殊皮疹，SAM 综合征(severe dermatitis，multiple allergies and metabolic wasting syndrome，SAM syndrome)1例；特殊皮疹及皮疹演变，色素失禁症1例。

2.8 内分泌疾病 甲状腺功能明显异常[促甲状腺激素(TSH)＞100 μIU/mL，游离甲状腺激素(FT4)4.2 pg/mL；TSH＞100 μIU/mL，FT4 0.255 ng/dL]，甲状腺激素合成障碍性先天性甲减2例；反复发热，先天性肾性尿崩症2例。

2.9 微缺失或微重复 宫内发育迟缓，喂养困难，黄疸消退延迟，16p11.2微缺失综合征1例。

2.10 表观遗传病 巨大儿，巨舌及新生儿低血糖，Beckwith-Wiedemann综合征1例；母亲孕晚期胎动减少，出生后喂养困难，肌张力低下及活动少，Prader-Willi 综合征1例。

2.11 涉及多个系统疾病 (1)心肌酶示肌酸激酶异常明显升高(11 920～68 000 U/L)，肝功能示谷丙转氨酶(174 U/L)及谷草转氨酶(780 U/L)升高明显，高钾低钠血症，血串联质谱及尿气相色谱-质谱筛查示甘油激酶缺乏症，复合型甘油酸激酶缺乏症1例；(2)自主呼吸三凹症阳性，唇周发绀，鼻胃管置管困难，疑似后鼻道闭锁；一侧外耳畸形，反复无创辅助通气下呼吸困难，双侧后鼻道闭锁，CHARGE综合征2例；(3)特殊面容，呼吸困难及肌张力低下，努南综合征5型1例；反应差、抽搐、特殊面容，努南综合征8型1例。

2.12 结局 14例新生儿期间明确死亡，其中2例KCNA2 基因相关的早发性癫痫脑病，2 例KCNQ2 基因相关的早发性癫痫脑病，3 例OTCD 患者，2 例线粒体疾病患儿，1例CPS1患儿，2例异戊酸血症患儿，1例低碱性磷酸酶血症患儿，1 例Noonan 综合征患儿，病死率为17.1%(14/82)。

3 讨论

大多数新生儿遗传罕见病累及中枢神经系统，脑病为其主要临床表型，排除惊厥继发因素后需注意遗传因素可能。Ziobro等[1]对426例新生儿连续癫痫发作分析发现，遗传综合征(包括良性家族性新生儿癫痫)占9%，而HIE 及颅内出血占50%。国内郑思敏等[2]报道新生儿惊厥33例，基因测序发现阳性结果13例。郑侠等[3]报道新生儿不明原因抽搐49 例，基因测序发现约半数基因变异导致惊厥(23/49，46.9%)。23 例致病性基因变异病例中，除FGF12、GNAO1、ARX、SCN2A、HUWE1、MECP2、PEX1 及ALDH7A1 基因变异，尚有12 例为KCNQ2 基因变异，3 例为STXBP1 基因变异，其与国外Ziobro等[1]研究遗传占比明显不同。KCNQ2基因变异相关癫痫在新生儿时期表型以良性家族性新生儿癫痫(BFNE)和早发性脑癫痫病(EOEE)为主。BFNE患儿KCNQ2基因遗传自父或母，而导致大多数EOEE 的KCNQ2 基因变异均为新生变异，且BFNE预后好于EOEE。本研究中的5 例早发性癫痫性脑病(2 例 与KCNA2 基 因有 关，3 例 与KCNQ2 基 因 有关)，3 例良性家族性新生儿癫痫病，均支持文献报道。且KCNQ2 基因变异c.32CG、c.256GA、c.1038_1039del、c.462CG、Loss(EXON1-17)(ALL)尚未报道。

新生儿临床中，因惊厥表型送检基因检测时尚发现PURA 基因变异所致PURA 综合征，该病主要特征为中重度精神运动发育迟滞，其他表型包括言语表达和独立行走能力丧失、肌张力减退、低体温、嗜睡、癫痫、喂养困难和中枢性和梗阻性呼吸暂停等。该病主要为新生变异致病，本研究病例PURA 基因c.702dup(p.Val235Cysfs*59)移码变异即为新生移码变异，支持文献报道。

对无明显窒息高危因素而出现明显窒息新生儿，母孕期胎动减少，出生后四肢肌张力低下，伴喂养困难新生儿需注意先天性肌病可能。蒋文星等[4]报道以肌张力低下为主要表现新生儿病例，发现Prader-Willi综合征14 例，脊髓性肌萎缩症4 例，先天性肌病3 例，Schaaf-Yang 综合征2 例，最终死亡11 例。武慧等[5]报道1例晚期早产儿出生时严重窒息，入院后吸吮乏力、吞咽缓慢、呼吸吞咽不协调、自主活动少及肌张力低，基因检测确诊为先天性强直性肌营养不良。本研究中因肌张力低下、喂养困难和孕期胎动减少发现Prader-Willi 综合征1 例，因反复肺炎及呼吸衰竭发现先天性肌无力综合征1 例，因四肢肌张力低下及呼吸弱发现7型杆状体肌病1例和因肌无力及肌张力低下发现的杆状体肌病3型1例。

随新生儿血串联质谱和尿气相色谱-质谱筛查的广泛普及，临床可发现无症状遗传代谢病。2010 年4月至2016年12月广州金域公司收集全国送检新生儿标本913 551 例，确诊228 例。其中高苯丙氨酸血症109 例，希特林蛋白缺乏症4 例，瓜氨酸血症I 型3 例，酪氨酸血症2例，枫糖尿病1例，高甲硫氨酸血症1例，甲基丙二酸血症49例，丙酸血症11例，3-甲基巴豆酰基辅酶甲羧化酶缺乏症5 例，戊二酸血症I 型3 例，肉碱转运缺乏症24例，极长链酰基辅酶甲脱氢酶缺乏症11 例，中链酰基辅酶甲脱氢酶缺乏症4 例及短链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症1 例。在本研究中，通过血串联质谱筛查和尿气相色谱质谱筛查发现：甲基丙二酸血症12 例，异戊酸血症2 例，高草酸尿症患者2 例，极长链酰基辅酶甲脱氢酶缺乏症1例，枫糖尿病1例，并对部分患儿进行基因检测。

新生儿临床常见高乳酸血症(＞2.0 mmol/L)。其中A 型为组织缺氧所致的继发性高乳酸血症；B 型为无组织缺氧所致的高乳酸血症，主要见于遗传代谢性疾病等，如丙酮酸氧化障碍、氧化磷酸化障碍、糖原代谢和糖异生障碍等。本研究发现4 例B 型高乳酸血症，其中2 例表现为顽固性高乳酸血症，其余2 例主要表型分别为肥厚性心肌病、脑白质病变和黄疸。此4例患儿经基因检测发现为EARS2、COA6、ACAD9及FOXRED1 核基因变异所致的原发性线粒体疾病。本研究因常规心脏彩超提示肥厚性心肌病行基因检测发现GAA基因变异所致的糖原累积症Ⅱ型1例。杨曦[6]等报告新生儿肥厚性心肌病6 例，基因检测发现MYBPC3 基因变异3 例，MYH7 基因变异1 例，MYH7和TMPO基因变异1例，RYR2基因变异1例，与本研究发现新生儿肥厚性心肌病所致变异基因不同。

肝功能常规检查在新生儿临床至关重要。部分新生儿母乳性黄疸可能为吉尔伯特综合征，而该病尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶活性低于正常的25%～50%，临床症状轻微，预后较好，严重时可予苯巴比妥治疗。本研究中发现吉尔伯特综合征6 例，随访一般情况较好。肝功能中仅有胆汁酸明显升高，伴或不伴轻度胆汁淤积需警惕钠离子-牛磺胆酸共转运多肽缺陷病可能，本病预后良好。本研究发现2例钠离子-牛磺胆酸共转运多肽缺陷病，但实际临床病例可能远多于基因诊断病例。佝偻病、早产儿代谢性骨病、骨软化症及肝外胆道梗阻及肝内占位性病变时，肝功能碱性磷酸酶均明显升高，但低碱性磷酸酶血症时则明显降低(＜10 IU/L)。本研究中发现1例9日龄男性新生儿患儿，因反复抽搐5 d、加重半天入院，肝功能碱性磷酸酶波动于5.0～10.0 U/L，基因检测为ALPL基因c.18del及c.551G＞A复合杂合变异，诊断为低碱性磷酸酶血症。

原发性免疫缺陷新生儿可致常规抗感染治疗效果不佳而迁延不愈，尤其未能及时识别重症联合免疫缺陷(SCID)时可导致婴儿继发严重感染死亡。本研究发现1例SCID病例，住院时继发院内感染且抗感染治疗疗效不佳，淋巴细胞亚群检测符合T-B-NK+免疫表型，基因检测发现RAG1 的C.1229GA、C.2428AG 和C.2005GA 错义变异。本研究还发现5 例新生儿22q11.2微缺失综合征，该5例共同临床特征为抗感染疗效较差，胸片或彩超提示胸腺小或无胸腺，其中4例伴有先天性心脏病(2 例法乐四联征、2 例室间隔缺损合并室间隔缺损)，2例伴有低钙血症。基因检测发现3 例基因缺失片段大于2.45 Mb，2 例基因缺失片段为3.0 Mb 左右。本研究中尚发现1 例男性患儿生后反复血小板减少，基因检测发现WAS 基因的c.665del(p.Pro22Glnfs*39)半合子变异所致湿疹-血小板减少伴免疫缺陷综合征。

先天性甲状腺功能低下(CH)是由于甲状腺分化、迁移、发育异常，或参与甲状腺素合成基因缺陷，造成甲状腺素不足而致体格和智力发育障碍。近年来先天性甲减有升高趋势，以甲状腺激素合成障碍性先天性甲减为主，占33%～72%[7]。该研究对2 例足月儿及早产儿常规甲状腺功能检查分别发现TSH＞100 uIU/L，FT4 4.2 pg/mL 和TSH＞100 uIU/L，FT4 0.255 ng/dL。基因检测发现足月儿DUOX2 基因c.605-621del 移码变异和C.3329G＞A错义变异，以及早产儿单杂合错义变异c.3329G＞A所致甲状腺激素合成障碍性先天性甲减。

总之，早期识别新生儿遗传罕见病，首先要掌握遗传罕见病临床表型及异常辅助检查特征，综合临床体征、实验室检查及头颅MR结果，进一步行血串联质谱及尿气相色谱-质谱和基因检测，尤其是快速基因检测，早期发现新生儿遗传罕见病并不困难。随新生儿常见遗传罕见病筛查工作普及，新生儿遗传罕见病筛查能更早的发现无症状新生儿患儿，积极予特殊配方奶和特殊药物可使部分患儿预后得到改善。