HBV/HCV共感染

文 谭友文（江苏大学附属镇江三院 主任医师）

乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是全球慢性肝病的主要原因之一。两种病毒的共感染就必然存在，两种病毒同时感染，定义混合感染，先感染一种病毒然后再次感染，称为重叠感染。由于HBV，HCV均以慢性存在形式多见，临床很难判断是混合感染还是重叠感染。

1.流行病学：HBV/HCV共感染约有1%～15%，不同地区不同时间，HBV/HCV共感染是动态变化的，如美国报告称共感染率为1.4%。我国尚缺乏HBV/HCV共感染的相关数据。

2.病毒间的相互作用：HBV和HCV都属于嗜肝病毒，HBV是在细胞核中复制的DNA病毒，而HCV是RNA病毒，仅在肝细胞的细胞质中复制。然而它们都具有RNA复制中间体，理论上可以在共感染细胞中相互作用，从而导致不同的病毒表达和血清学模式。大多数体外研究表明，HBV和HCV在相同的肝细胞内共同复制而不受干扰。Bellecave等研究显示在共感染细胞内几乎相等的HCV RNA和HBV DNA复制。其他体外研究表明，HCV核心或非结构5A蛋白可能影响 HBV复制。然而，存在相互矛盾的数据，有证据表明HCV蛋白可以抑制和增强HBV复制。与体外数据不同，人类受试者的临床研究已经证明病毒对共感染个体的干扰。最常见的是，HBV复制被HCV抑制。但相互作用的确切机制尚不清楚。

3.HBV/HCV共感染的血清型：共感染有四种血清学特征：共显性、HCV显性、HBV显性和非复制性。共显性是指两种病毒均呈复制状态，HBV DNA,HCV RNA，抗HCV，HBsAg均阳性；HCV显性首先HCV RNA阳性，但根据乙肝病毒的复制状况又分隐匿性HBV（HBV DNA，HBsAg均阴性）和显性HBV（HBV DNA，HBsAg均阳性）；HBV 显性为 HBV DNA，抗HCV，HBsAg均阳性而HCV RNA阴性；非复制性是指仅抗HCV，HBsAg均阳性，而HBV DNA，HCV RNA均阴性。

在HCV显性共感染中，HCV积极复制并抑制HBV复制。部分HCV显性病例可能存在隐匿性HBV感染。血清抗体（抗HBs和抗 HBc）在隐匿性HBV感染中通常呈阳性。然而20% 的病例所有血清标志物均为阴性。由于这种诊断限制，隐匿性 HBV 感染经常被遗漏，但据估计，高达50%的慢性HCV高危个体会发生这种情况。HBV显性共感染不太常见，其特征是几乎没有或没有HCV复制和活跃的HBV复制。HBV更可能是HBV重叠感染后的优势病毒。在极少数情况下，这两种病毒都没有积极复制，其特点是血清学呈阳性但PCR 结果呈阴性。这种状态可能会随着时间的推移而改变，转化为活动性感染。Weigand等研究显示18% 的共显性、47% 的HCV显性、14% 的HBV显性以及21%的非复制性。HCV占主导地位是最常见的，非复制组似乎占了很大一部分。可能因入组前抗病毒治疗缺乏控制而受到限制。Raimondo等人研究显示，23%共显性，48% HCV显性的，14%HBV显性的，15%不是复制性的。尽管共感染的特征是血清中存在两种病毒的病毒核酸，但已经表明，在共感染的个体中，并非所有肝细胞都被两种病毒感染。有小样本发现，12%的细胞仅感染HBV，42%仅感染HCV，几乎一半（46%）同时感染这两种病毒。

4.共感染与单一感染：与单一感染相比，共感染可能导致较低水平的病毒血症和一种或两种病毒的循环抗原。一项研究显示，随着时间的推移，HCV RNA的增加与HBsAg水平的降低相关。与单一感染相比，共感染的自发病毒清除率增加。一项研究显示，共感染中HBsAg清除的发生率高出2.5倍。血清清除率为每年2%。

5.共感染与肝病结局：与HBV、HCV单一感染相比，共感染的肝硬化发生率更高，肝病严重程度更高。共感染导致晚期肝病的风险增加2至3倍，法国学者发现严重纤维化在混合感染中更为常见（58%对32%）。还发现失代偿性肝硬化在共感染中更常见（11% 对2～4%）。但有报道与HBV 单一感染相比，共感染的死亡率没有差异，HBV单一感染组的死亡率为39.6%，而共感染组的死亡率为31.6%。

6.共感染与HCC发展：多数报道在共感染的个体中显示出较高比例的HCC发展。意大利的研究中，共感染患者的HCC 发病率为每年6.4%，HBV单一感染患者为2.0%，HCV单一感染患者为3.7%。10年累计HCC发展率分别为45%、16%和28%。韩国报道，发生HCC的风险比在共感染中为115，HBV单一感染中为17%，在HCV单一感染中为10.4。双重感染增加HCC。推测肝病严重程度的增加，特别是炎症的增加，会增加致癌性。这两种病毒之间也可能存在一些致癌协同作用。但库珀等人报道双重感染、单独HBV和单独HCV的比值比分别为46.2、53.4和32.3。与单独的HCV相比，HBV可能具有更多的致癌作用，并且共感染的患者比HCV单一感染的患者具有更高的风险。这增加了双重感染保护作用的可能性，如果HBV是HCC的主要驱动因素，HCV对HBV复制的抑制可能会降低HCC发展的风险。

7.共感染的管理：首先确定主要病毒，将该病毒视为单一感染，然后监测另一种病毒的再激活。

8.共感染治疗后的HBV再激活：治疗共感染的方法比分别治疗单一病毒感染更为复杂。由于优势病毒的病毒介导抑制，可导致非优势病毒的重新激活。多数情况下，HCV占主导地位，抑制HBV复制。随着HCV的治疗，其对HBV复制的抑制作用可以被释放，从而可能导致HBV重新激活。HBV再激活定义为与基线水平相比，HBV DNA水平增加超过2 个对数，或者新出现的 HBV DNA水平超过100 IU/mL。欧洲肝脏研究协会建议，如果在 HCV 治疗后检测到 HBV再激活，则应开始核苷酸类似物治疗。还建议，乙型肝炎表面抗原阳性的患者在DAA治疗期间和治疗后12周内使用核苷酸类似物进行预防性治疗。

9.共感染治疗后的HCV再激活：当首先治疗HBV时，HCV会重新激活。然而，这种情况并不常见。HCV再激活定义为HCV RNA提高超过基线水平1logIU/mL。与HBV再激活不同，它通常没有临床症状。在一项针对接受18个月核苷酸治疗的共感染肝硬化个体的研究中，12.5%的病例出现了HCV再激活。在该队列中，96%的患者实现了HBV清除。由于HCV通常占主导地位并首先接受治疗，因此很少见HCV再激活。