丹参酮IIA对静脉血栓栓塞症治疗的研究进展

胡琼 综述 刘维佳 审校

(1.贵州省人民医院干医科,贵州 贵阳 550002;2.贵州省人民医院呼吸与危重症医学科,贵州 贵阳 550002)

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。VTE是仅次于心肌梗死和脑卒中的第三大常见循环系统疾病死亡原因[1]。PE和DVT是同一疾病在不同发病阶段、不同部位的不同表现,是VTE的两种重要的临床表现形式,引起PE的血栓多达80%来源于下肢深静脉血栓[2],若未及时处理或处理不当,可发生致死性PE,是VTE最严重的后果,而通过有效的干预治疗可以降低VTE病死率、复发率,减少并发症发生。丹参酮ⅡA是从丹参中分离出二萜醌类化合物丹参酮后经磺化得到的水溶性物质,是丹参中最具生物活性的化合物,具有抗氧化、抗内皮细胞凋亡、抗炎,降低血液黏度以抑制凝血、促进纤溶、抑制血小板聚集、延长血栓形成及促进血栓溶解等多种药理作用[3]。其在动脉血栓性疾病中发挥重要作用[4],但其在静脉血栓治疗上研究尚少,VTE同样有内皮细胞氧化损伤、凝血异常、血小板聚集、炎症反应、血栓形成等过程参与[5],近年来丹参酮ⅡA能否在VTE治疗中发挥作用引发关注。

1 丹参酮ⅡA与血栓性疾病的相关研究

丹参酮ⅡA在动脉血栓性疾病研究较多,研究[6]证实丹参酮ⅡA注射液能改善患者心功能,降低心血管不良事件发生,减少心力衰竭发生率、房颤复发率、病死率、不良反应的发生率。还能提高急性脑梗死临床总有效率,改善缺血区脑血流灌注,保护脑细胞,改善脑梗患者神经功能、智力及认知功能[7]。丹参酮ⅡA与DVT的临床研究资料较少,有报道[8]称通过将含有丹参酮的中药汤剂与利伐沙班合用于急性PE的治疗,可以快速控制患者临床症状,改善肺通气功能。以复方丹参注射液(其有效成分为丹参酮)结合抗凝药物治疗PE,可以降低病死率[9]。还有研究[10]发现,丹参酮ⅡA可使大鼠、小鼠体外血栓形成时间明显延长、血栓长度缩短和重量减轻。需要注意的是,以上研究结论虽有一定的参考价值,但仍需进一步大样本、多中心、随机对照临床试验证实。

2 丹参酮ⅡA治疗静脉血栓栓塞症的可能机制研究

近年来研究[11]认为,炎症反应也参与VTE发生发展。静脉血栓形成后损伤血管内皮,内皮细胞发生氧化、凋亡、炎症反应等,加重疾病进展。血液高凝,组织因子、凝血因子、炎症细胞因子的释放,外源性、内源性凝血途径启动,促进形成血栓。血液黏稠度增大,血液呈瘀滞状态,血流缓慢,组织缺氧,血小板与白细胞黏附性增高,血液流变学异常,已经发生淤积的血小板促使凝血酶的产生和释放,进而损伤血管壁内皮细胞,加重血小板沉着及凝血因子的活化,促进血栓形成。现有的研究发现,丹参酮ⅡA具有抗氧化、抗内皮细胞凋亡、抗炎,降低血液黏度以抑制凝血、促进纤溶、抑制血小板聚集、延长血栓形成及促进血栓溶解作用,可能通过以下几个方面作用机制在治疗VTE上发挥作用。

2.1抗内皮细胞氧化损伤、抑制内皮细胞凋亡 当静脉血栓形成,血管内皮细胞缺血缺氧,大量氧自由基生成,内皮细胞发生氧化损伤及凋亡。有学者以静脉血栓家兔为模型,研究丹参酮ⅡA对内皮细胞的作用机制,结果显示丹参酮ⅡA可提高超氧化物歧化酶(SOD)的表达、降低过氧化产物丙二醛(MDA)的表达,消除机体氧自由基,通过抗氧化作用起到对损伤内皮细胞的保护作用[12]。J.Feng等[13]发现丹参酮ⅡA可剂量依赖性的上调内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)水平,增加内皮细胞在不同应激状态下一氧化氮含量(NO)的产生,抑制活性氧(ROS)表达,使内皮细胞氧化损伤减轻。静脉血栓形成后,血管内皮细胞损伤凋亡,N.Tang等[14]研究通过缺氧诱导PC-12细胞损伤凋亡,使用丹参酮ⅡA处理后,可使抗凋亡蛋白Bcl-2的表达提高,促凋亡蛋白Bax的表达降低,促凋亡蛋白胱天蛋白酶3(caspase-3)活化受抑制,从而抑制细胞凋亡。L.Q.Lian等[15]使用丹参酮ⅡA干预被过氧化氢损伤的人内皮细胞EA.hy926细胞后,细胞MDA、NO水平增加,SOD和caspase-3活性下降,促凋亡蛋白(Bax和caspase-3)的表达显著降低,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达提高,提示丹参酮ⅡA可以通过降低氧化应激反应和抑制细胞凋亡,发挥保护内皮细胞、延缓静脉血栓形成作用。相关研究[16]表明,丹参酮ⅡA减轻内皮细胞氧化损伤和凋亡可能是通过抑制细胞内磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶-B(Akt)/叉头框转录因子1(FoxO1)信号通路介导的信号通路而发挥作用。还有研究[17]报道,肺内微血栓形成后,血管内大量白细胞(PMN)浸润,PMN可释放大量的氧自由基和颗粒物质,引发脂质过氧化,丹参酮ⅡA通过封闭PMN表面黏附分子CD18抗原活化,抑制脂质过氧化,降低PMN黏附,起到改善机体微循环及高凝状态的作用。

2.2降低血液黏度、减轻血液瘀滞 静脉血液瘀滞是静脉血栓栓塞症重要的病理生理过程。有研究发现,通过丹参酮ⅡA静脉乳剂治疗急性血瘀模型大鼠,丹参酮ⅡA各剂量组可以不同程度地降低不同切变率下的全血黏度、血浆黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数及红细胞刚性指数,降低血液黏滞度,改善血液流变学指标,抑制血栓形成[18],但其具体作用机制还有待于进一步研究。X.Wang等[19]的研究结果表明,丹参酮能促进肺血栓小鼠血小板内MDA生成,升高血小板内SOD活性,通过减少血小板氧自由基形成,降低血小板黏附作用,抑制血栓形成。研究发现,丹参酮ⅡA能以浓度依赖性的方式选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)刺激诱导的大鼠血小板聚集,减少血小板与血管壁的粘连、降低对内源性ADP的反应。F.Maione等[20]研究发现,丹参酮ⅡA抑制胶原蛋白和ADP诱导的血小板聚集,可能是通过调控Erk-2信号通路调节胶原蛋白乙酰化和抑制Erk-2磷酸化来发挥作用,从而起到减轻血液瘀滞、血液高凝的作用。也可能通过激活PLC/PKC通路抑制血小板活化聚集、延缓血栓形成[21]。

2.3减轻血液高凝状态 研究[22]发现,在静脉血栓性疾病机制研究中,启动外源性凝血途径的组织因子(TF)及启动外源性凝血途径的抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)参与了血栓形成。H.L.Zhang等[23]研究发现,丹参酮ⅡA能够有效降低急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞株NB4诱导的人ECV304细胞株T F的表达,降低促凝活性和抗纤溶作用,抑制外源性凝血。L.C.Wu等[24]用脂多糖诱导的兔血管微血栓形成为模型,结果发现丹参酮ⅡA能缩短活化部分凝血活酶时间(APTT),凝血酶原时间(PT)和减少纤维蛋白原降解产物(FDP),增加抗凝血酶Ⅲ活性,抑制内源性凝血。丹参酮ⅡA发挥的抗凝作用可能与其可激活纤溶酶系统,增加组织纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA)蛋白表达,减少酶原激活物抑制剂1(PAI-1)蛋白表达有关[25]。综合来看,丹参酮ⅡA通过抑制内源性、外源性凝血途径,降低血液高凝状态,减缓血栓形成。

2.4抗炎作用 炎症反应参与静脉血栓的发生发展,丹参酮ⅡA通过减轻炎症反应来抑制静脉血栓进展。向暴露于香烟烟雾(CS)的小鼠注射脂多糖(LPS),小鼠肺部发生炎症反应,然后用丹参酮ⅡA治疗这些小鼠,结果发现,丹参酮ⅡA显著改善了CS暴露小鼠LPS刺激下的肺部炎症反应、粘液高分泌和肺功能下降[26]。丹参酮ⅡA能够明显抑制肺损伤小鼠支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞数及炎性细胞因子的表达水平,明显抑制小鼠气道炎症水平[27]。丹参酮ⅡA还能有效抑制脑缺血/再灌注损伤大鼠模型中炎性细胞因子(TNF-α和IL-6)等的释放[28]。S.I.Jang等[29]通过使用丹参酮ⅡA处理LPS诱导的单核巨噬细胞炎症模型,发现细胞上清液中炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β含量下降,Toll样受体4(TLR4)、核因子-κB抑制蛋白α(IκB-α)和核因子-κB(NF-κB)表达下调,丹参酮ⅡA可以通过调控TLR4/IκB-α/NF-κB炎症信号通路抑制炎症反应。也有研究[30]发现,丹参酮ⅡA可能通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路,降低大鼠炎症因子,改善大鼠炎症反应。综合来看,丹参酮ⅡA可通过下调炎症因子和上调抗炎因子,下调NF-κB、ERK/p38MAPK炎症相关信号通路等方式减轻炎症反应,在静脉血栓栓塞性疾病治疗中发挥一定作用。

3 展 望

综上所述,丹参酮ⅡA可能通过改善血液高凝及血液瘀滞状态、改善血管内皮功能、降低炎症反应等,在静脉血栓栓塞症治疗中发挥一定的治疗作用,目前针对丹参酮ⅡA与静脉血栓性疾病的研究尚不深入,具体作用及机制仍不清,关于丹参酮ⅡA对看静脉血栓性疾病的治疗及预后评估的研究存在的问题有样本量不足、单中心、缺乏对照、缺乏前瞻性等,仍需要大样本、多中心、前瞻性研究,因此未来值得进一步研究。