2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成研究进展

应炜炜，姚振文，李俊奇，高姗姗，黄志全，王柏树

(浙江巍华新材料股份有限公司，浙江 绍兴 312300)

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一种重要中间体，不仅它的重氮盐可以自身缩合或与其他化合物缩合制备多种染料，还可用于制备杀虫剂氟虫腈(fipronil)、乙虫腈(ethiprole)、乙酰虫腈(acetoprole)和除草剂吡氯草胺(nipyraclofen)等农药[1-3]，在农药领域应用广阔。本文基于所用原料不同，分别对三氟甲基化法、氯化法和氨解氯化法合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺方法进行了系统的总结概述。

1 三氟甲基化法

含三氟甲基的芳环化合物是合成医药和农药的重要中间体，关于其合成方法有许多。其中，芳环直接三氟甲基化法是最简单、最具工业应用前景的合成方法之一。三氟甲基自由基被广泛应用于芳环的直接三氟甲基化，其具有亲电性质，且易从各类三氟甲基源产生。苯环直接三氟甲基化合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法中仅有Fe2+/H2O2/DMSO/CF3I 自由基转移体系较为成熟[4]，如图1 所示，在亚铁离子催化剂作用下过氧化氢释放出羟基自由基，再与二甲基亚砜和三氟碘甲烷进行自由基转移生成三氟甲基自由基，最后三氟甲基自由基与芳香烃偶联生成的中间体被铁离子氧化成三氟甲基化物。

图1 自由基体系反应机理

1991 年，Bernard 等[5]报道了在过氧化叔丁醇和铜催化剂作用下进行的芳香烃直接三氟甲基化反应(图2)，以29%的收率合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，反应机理明确，条件温和。

图2 铜催化三氟甲基化反应

2010 年，Tatsuhito 等[6]基于5-三氟甲基尿嘧啶工业生产方法开发了一种三氟甲基化方法制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成方案。如图3 所示，在二茂铁为催化剂条件下，以16%～86%收率合成了包括芳香烃类、吡啶类、吡咯类、噻吩类和呋喃类等37 种三氟甲基化物，具有良好的底物普适性，其中2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成收率为40%。

图3 二茂铁催化三氟甲基化反应

2016 年，Monteiro 等[4]报道了FeSO4·7H2O/H2O2/DMSO/CF3I 自由基交换体系合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的连续流工艺(图4)。与Bernard 等[5]的研究不同的是该反应首先在管式反应器中将FeSO4·7H2O、DMSO/CH3CN、H2SO4和CF3I 进行预混合，然后与双氧水在微型玻璃静态混合器中于室温下反应，高效的传质传热效果将反应时间缩短至22 s。毫升级持液量，秒级反应时间，为工业化安全生产提供了一种新思路。

图4 连续流三氟甲基化工艺

2 氯化法

氯气具有氧化性，且廉价易得，是工业化生产中最常用氯化试剂。传统的氯化工艺通常为塔式或釜式鼓泡通氯，需精准控制通氯流量，对氯气的进料系统及其性能要求高，且存在氯气利用率低，选择性控制困难，生成的副产物多等问题，因此开发操作简单、选择性好的氯化工艺受到了广大化工研究者的关注。

2004 年，世界专利WO2004037766A2[7]公开了氯气直接氯化对三氟甲基苯胺制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图5)的工艺方法，工业运行1 年以上，获取了稳定、真实的实验数据，制备的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺产品纯度98%，产品中仅含0.05%的原料和0.09%的一取代物未转化为产物。

图5 氯气氯化对三氟甲基苯胺

2022 年，中国专利CN114507147A[8]公开了一种以间三氟甲基苯胺精馏釜残为原料制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法(图6)。该间三氟甲基苯胺精馏釜残中含有69.6%～72.5%对三氟甲基苯胺和25.5%～28.4%间三氟甲基苯胺，通过氯气直接氯化将对三氟甲基苯胺氯化为2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，间三氟甲基苯胺氯化为三氯化物，避免了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺同分异构体的分离，以对三氟甲基苯胺计收率为88.4%。

图6 间三氟甲基苯胺釜残氯化反应

磺酰氯是一种常见的氯化剂，常压沸点为69.1oC，同氯气相比，其与其他化合物混合的成本更低，混合效果更好。2001 年，范朝辉等[9]以对三氟甲基苯胺为起始物料，以磺酰氯为氯化试剂直接氯化，88%反应收率成功制备了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图7)，且后处理简单。

图7 磺酰氯氯化对三氟甲基苯胺

2006 年，潘向君等[1]采用价廉易得的对硝基甲苯为起始原料，经溴化、氟置换、加氢还原得4-三氟甲基苯胺，最后使用磺酰氯氯化得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图8)。在公斤级放大实验中，磺酰氯作为氯化试剂仍有84%的收率，无放大效应，有较好的工业化前景。

图8 磺酰氯氯化对三氟甲基苯胺

2012 年，中国专利CN101538206B[10]公开了一种在HCl/H2O2体系中对三氟甲基苯胺蒸馏釜残进行氧氯化制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法，该专利指出三氟甲基苯胺蒸馏釜残中含有30%～80%对三氟甲基苯胺，氧氯化后再经过简蒸、精馏和融熔结晶可得到主含量大于99%的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。该方法变废为宝，且同其他氯化试剂相比，HCl/H2O2体系更加绿色环保。

2017 年，张增兴等[11]报道了一种2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺合成方法(图9)，并研究了副反应发生的机理和影响因素，大幅提高了反应收率，具有极大的经济效益。在此基础上，连续流氧氯化工艺也相继开发成功。2020 年，中国专利CN111875503A[12]公开了“一种2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的制备方法”，着重阐述了应用微反应器、管式反应器、层叠混合器和静态混合器中的一种或者多种连续流反应器构建预热单元、混合单元、反应单元和降温单元等一体化连续流反应器装置来合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，以解决现有制备方法反应效率低、杂质含量高、操作复杂、安全风险高等问题。

图9 氧氯化反应

3 氨解氯化法

除了用对三氟甲基苯胺作为原料，廉价的对氯三氟甲苯亦可通过氨解、氯化来制备2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。2002 年，刘宇[13]将对氯三氟甲苯进行氨解和氯化合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，同时介绍了4-三氯甲基苯异氰酸酯的氟化水解合成对三氟甲基苯胺的方法(图10)，与对氯三氟甲苯氨解相比，该方法不仅反应条件温和，三废处理简单，反应收率也远远高于氨解法，引起了国内外各大化工医药企业的关注。

图10 氨解氯化反应/氟化水解氯化反应

2005 年，兰艳娜等[14]报道了以3,4,5-三氯三氟甲苯为原料，经肼解、氢解还原合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图11)，总收率81%，纯度达99%，并考察了溶剂、物料配比、反应温度和反应时间对肼解反应的影响，对目的产物采用红外光谱、核磁共振波谱、气相色谱/质谱进行结构鉴定，证明结构正确。

图11 肼解、氢解还原3,4,5-三氯三氟甲苯

除了氨气等常用氨解试剂外，N,N-二甲基甲酰胺亦可用于类似的氨解反应。2007 年，吴天泉等[15]报道了以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂和氨解试剂，使对氯三氟甲苯经过氨解、光自由基氯代反应合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图12)，并在氨解反应中用更加稳定的氢氧化钠代替氨基钠，在碱的作用下DMF 分解生成二甲胺，二甲胺进攻对氯三氟甲苯发生氨解。还研究了压力、水分和氢氧化钠用量对氨解反应的影响，同时对光自由基氯代反应的通氯量、反应温度、溶剂量等条件进行筛选，反应无放大效应，具有良好的工业化前景。

图12 DMF、Cl2 氨解氯化对氯三氟甲苯

2007 年，陈军等[16]结合氨化反应机理，直接选择廉价的二甲胺水溶液作为氨化试剂，以3,4-二氯三氟甲苯为起始原料制备出2-氯-4-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺，再与氯气进行氯代反应，并于紫外线照射下进一步氯代，最后经水解和脱甲基合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图13)。

图13 二甲胺、氯气氨解氯化对氯三氟甲苯

2008 年，中国专利CN101289401A[17]提出以3,4,5-三氯三氟甲苯为原料，在高压和高温条件下，用液氨直接氨解生成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图14)。该方法不需要任何催化剂和有机溶剂，反应机理明确，未反应完的3,4,5-三氯三氟甲苯可通过精馏回收，单程反应收率高达72%，具有工艺简单、成本低、环境友好等特点。

图14 液氨氨解3,4,5-三氯三氟甲苯

2011 年，张腊腊等[18]以3,4-二氯三氟甲苯为起始原料，二甲胺为氨化试剂，使用引发剂偶氮二异丁腈代替紫外光照，经氨解，环、侧链氯化和水解3 步合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(图15)，总反应收率高达90%。与陈军等[16]的工作相比，该方法实现了在同一反应釜内，以较温和的条件同时进行环卤化和侧链甲基卤化。

图15 二甲胺、磺酰氯氨解氯化3,4-二氯三氟甲苯

2011 年，世界专利WO2011058576A1[19](图16)提出将氟化钾，3,4-二氯三氟甲苯投入高压釜中，用过量的氨气进行加压，使反应体系维持在“245～250oC/38～40 kg/cm²”条件下8 h，制得3-氯-4-三氟甲基苯胺，再以N-甲基吡咯烷酮和一氯苯为混合溶剂，磺酰氯为氯化试剂，常压55oC 下反应2 h 即可得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，2 步收率达到71%。

图16 氨气、磺酰氯氨解氯化3,4-二氯三氟甲苯

工业合成3,4,5-三氯三氟甲苯过程中会产生2,4,5-三氯三氟甲苯副产物，其总量约有3,4,5-三氯三氟甲苯产品的50%～55%，2,4,5-三氯三氟甲苯的综合利用方法一直是化工研究者的重点课题之一。

2017 年，中国专利CN106866426A[20]提出以2,4,5-三氯三氟甲苯为原料，经氨解反应、催化加氢脱氯反应、氯化反应合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，纯度达到99.5%以上，杂质种类少，产品质量和性能稳定，该发明专利的工业化应用实现了副产物的内部消化和增值(图17)。

图17 副产2,4,5-三氯三氟甲苯的综合利用

2017 年，中国专利CN107311873A[21]公开了“一种制备99%含量2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法”(图18)，以3,4-二氯-5-硝基三氟甲苯为起始原料，经氨化，氯化2 步，只需简单蒸馏或水蒸气蒸馏就可得到99%纯度的目标产物，总收率高达93%，该合成工艺具有反应条件温和、安全性高以及产品含量高的优点。

4 结语

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一种重要中间体，可用作原料合成多种农药。2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成新策略多有报道，越来越多的新工艺路线也被不断开发，但工业生产实际应用中仍受经济成本、安全环保等问题困扰。2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的绿色、经济合成方法的开发仍任重道远，以求反应条件更温和、成本更经济、过程更安全的合成方法。