卡瑞利珠单抗的超说明书临床应用及安全性回顾性分析

2023-12-08唐亚娟徐丽婷

中国医药科学 2023年21期

唐亚娟孙涛张琰肖汉徐丽婷

1.西安国际医学中心医院药学部，陕西西安 710100；2.空军军医大学第二附属医院药学部，陕西西安 710038

超说明书用药是指药物使用的适应证、给药途径、给药剂量、使用人群在药品监管部门批准的说明书范围之外[1]。由于药品说明书的更新往往滞后于临床实践，这使超说明书用药在临床实践中较为常见[2]。但因超说明书用药结果的不确定性[3]，具有一定的风险。为保障超说明书用药的合法性，《中华人民共和国医师法》将其写入法条[4]。

免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗的焦点[5-6]。卡瑞利珠单抗可阻断程序性死亡受体1，重新激活T细胞，进而产生抗肿瘤效应[7-8]。但其上市时间较短，高级别的循证证据未能及时在说明书中体现，使得该药在临床实践中存在超说明书用药现象，而缺乏系统研究。本研究对该药的超说明书使用情况进行回顾性分析，为安全使用该药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从西安国际医学中心医院医院信息系统中调取2020年1月至2021年12月使用卡瑞利珠单抗的晚期肿瘤住院患者的病历，从中提取患者的性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、肿瘤类型、美国东部肿瘤协作组体力状况（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）评分等一般情况。本研究经相关医学伦理委员会审批（伦理审批编号：2021103）。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期肿瘤患者；③ECOG PS评分为0～2分；④有卡瑞利珠单抗使用史；⑤有定期评估安全指标的相关实验室检验结果。排除标准：①合并其他原发恶性肿瘤；②初始用药前实验室检验指标异常。

1.3 观察指标及评价标准

①超说明书使用情况分析。判断标准：依据《注射用卡瑞利珠单抗说明书》（修订日期：2021年9月13日），从适应证、适用人群、给药剂量、溶解媒介、给药途径和禁忌证等方面进行判断[9]。均符合该药说明书的被判定为按说明书使用，与上述任何不符合的判定为超说明书用药。②药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）的分析和评价。通过查阅病历、实验室检验结果、监测随访、检索医院药品不良反应监测管理系统等相关记录发现ADR。依据国家药品不良反应监测中心制定的相关性评价标准，对ADR与卡瑞利珠单抗的关联性进行评价[10]。评价为“可能”及以上的ADR被纳入研究。依据常见不良事件评价标准5.0版对ADR进行判定和分级[11]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验，非正态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

最终纳入250例患者病历，其中148例存在超说明书使用卡瑞利珠单抗现象，其使用率为59.20%。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），但超说明书使用组中非小细胞肺癌和胃癌的患者构成比更高，而食管癌、肝癌和鼻咽癌构成比更低，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 超说明书使用类型分析

超说明书使用该药的类型均为超适应证使用，占比为100.00%。

2.3 两组患者相关不良反应发生概况与关联性评价

超说明书使用组69例患者发生“很可能”ADR 13例次，“可能”ADR 104例次，按例数计算ADR发生率为46.62%（69/148）；按说明书使用组46例患者发生“很可能”ADR 9例次，“可能”ADR 69例次，按例数计算ADR发生率为45.10%（46/102）（χ2=0.056，P=0.812）。而两组患者ADR例次的发生率分别比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表2。

表2 两组患者ADR发生概况比较

2.4 两组患者ADR临床表现比较

与按说明书使用组比较，超说明书使用组反应性皮肤毛细血管增生症、全身乏力的发生率更高，但甲状腺功能减退的发生率更低，差异有统计学意义（P< 0.05）；而其他具有可比性的不同类型的ADR发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。见表3。

表3 两组患者ADR临床表现比较

2.5 两组患者ADR发生时间比较

超说明书与按说明书使用该药后整体ADR发生时间分别为[6.00（3.00，9.00）]周和[6.00（3.00，9.00）]周，差异无统计学意义（Z=-1.339，P=0.181），并且超说明书使用对具有可比性的不同ADR的发生时间也无显著性影响（P> 0.05），见表4。

表4 ADR发生时间

2.6 两组患者治疗方案调整及相关ADR转归比较

两组患者因发生严重的ADR需要暂时和永久停药的发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05），见表5。超说明书使用组仅有1例患者因心率过缓经过治疗后无显著改善，但无致死病例，其ADR治愈和好转率为99.15%（116/117）；而按说明书使用组患者发生的ADR均治愈或好转，其治愈和好转率为100.00%（102/102），差异无统计学意义（χ2=0.876，P=0.349）。

3 讨论

药品说明书更新滞后与临床需求之间矛盾的不断加深，使得超说明用药在临床实践中不可避免。卡瑞利珠单抗上市时间较短[7]，由于相关指南的推荐，在临床实践中该药存在超说明书使用状况[12]，但缺乏系统性研究。本研究首次探讨了该药在实际临床使用中的超说明书使用情况及其安全性。

3.1 超说明书用药情况

抗肿瘤药物的超说明书使用在临床实践中最为常见，其类型也较多[13]。本研究发现该药的超说明书使用率为59.20%，与其他抗肿瘤药物的超说用书使用率基本一致[14]，因此该药的超适应证使用在临床实践中较常见，进一步对其超说明书使用的类型进行分析发现均为超适应证使用。这与相关指南仅推荐该药治疗癌种的拓展有关[15]。

3.2 超说明书使用对ADR发生率和发生时间的影响

两组患者各级ADR发生率分别比较，差异无统计学意义（P> 0.05），这可能与本研究涉及的超说明书用药的类型仅为超适应证使用，而这对该药的药物代谢动力学无显著影响有关，但仍需进一步研究。

本研究发现超说明书使用该药诱导的ADR涉及多个系统，最常见的ADR与前期报道的发生率基本一致[9，16]。但超说明书使用的患者反应性皮肤毛细血管增生症、全身乏力的发生率更高（P< 0.05），而甲状腺功能减退的发生率更低（P< 0.05）。这种差异可能源于治疗的肿瘤类型的不同，与前期研究报道相一致[17]，但其机制需要进一步研究。此外，超说明书使用该药对ADR发生时间影响无统计学意义（P> 0.05）。