他汀类药物应用对Lp(a)水平影响的相关性研究

张凤娇,屈同钧,张梅（.天津市南开医院,天津 30000;.天津市环湖医院,天津 300350;3.中国人民武装警察部队特色医学中心,天津 3006）

近年来，随着我国经济飞跃式的发展，医疗水平也得到迅速提升，对于动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）患者而言，严格的血脂管控显得越来越重要。脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]作为调控血脂的一项重要监测指标，其本质与低密度脂蛋白（LDL）相同。临床研究表明，血清中升高的Lp(a)水平与冠状动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）和主动脉瓣狭窄存在着因果关系[1-2]，现在有证据显示，Lp(a)可能是冠心病显著的遗传风险因素，此外，它还与心肌梗死、周围血管疾病、慢性肾病和缺血性卒中有独立的相关性[3]。因此，降低血清中Lp(a)成为减少患动脉粥样硬化疾病风险的新治疗靶点。新兴的降低Lp(a)的治疗方法在基础和临床研究两个领域均有涉及，目前仍未发现一种直接有效降低其血清浓度的药物。如今新型降脂药物虽然种类繁多，但是经典的他汀类药物更广为人知，他汀类药物依旧是目前最经典的降脂类药物，且为大多数患者所应用。一项荟萃[10]分析也显示阿托伐他汀能够降低Lp(a)水平。笔者认为他汀类药物能够降低Lp(a)水平是合理的，因为他汀类药物可以消耗载脂蛋白B-100，它是组装Lp(a)不可少的组分，所以有必要从不同角度发现他汀类药物对Lp(a)的治疗效果，因此本文着重研究经典他汀类药物的应用对Lp(a)水平的影响。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2013年1月-2018年7月于武警特色医学中心心血管内科就诊（包括门诊及住院），初次开具并服用他汀类药物，符合冠状动脉粥样硬化诊断标准的患者（468例）临床资料。入选标准：根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》建议，ASCVD患者及高危人群，应该每3-6个月做1次血脂检测，患者在连续服药后3个月、6个月、12个月化验血脂全项指标；排除标准：恶性肿瘤、严重感染、严重肝肾功能障碍、糖尿病肾病、妊娠和服用生长激素、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常患者；伴有其他恶性疾病，预期寿命短于12个月的患者；依从性差，未随访到的患者（门诊或住院静脉抽血化验时间以及复查指标期间用药处方中断均超过2周）。本研究中，只有从2013年起初次开具他汀类药物处方并连续服用的患者被纳入最终分析，以便可以在不同时间获得血脂化验指标。

1.2 研究分组 本研究根据患者复诊就诊时间来获得不同阶段内的血脂谱指标。按连续服药时间节点分组：①短期治疗组：3个月，他汀类药物治疗≥70天且＜90天。②中期治疗组：6个月，他汀类药物治疗≥160天且＜180天。③长期治疗组：12个月，他汀类药物治疗≥360天。

观察LDL-C在不同水平状态下血清脂蛋白(a)的变化趋势，按照服用他汀后LDL-C不同降幅再次分组，观察脂蛋白(a)变化。本研究中使用的他汀类药物及其剂量为：阿托伐他汀每日20毫克口服/瑞舒伐他汀每日10毫克口服。根据王旭红[3]、孙艺红[4]等人在强化他汀类药物治疗的临床研究结果，可以观察到数倍增量应用他汀确实可以使ASCVD事件发生的危险有所降低，但是获益的绝对值小，全因死亡率并未显示下降，因此本研究选取中等强度他汀作为用药标准。初次采血的血脂谱指标作为基线指标，在此后随访期间，对每位患者的血脂谱指标进行比较。

1.3 研究资料的收集及处理 基本研究资料包括：患者姓名、性别、年龄、他汀服药情况、初始基线血清血脂全项指标、短期复查结果、中期复查结果、长期复查结果。

1.4 检测设备仪器及检测方法 检测设备：日立自动化生化分析仪。测定方式：使用普通酶法测定胆固醇，使用GPO-POD法测定甘油三酯，使用直接检测法检测高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，使用免疫比浊法测定载脂蛋白A-I和载脂蛋白B，使用乳胶增强免疫比浊法测定脂蛋白(a)。

1.5 统计学方法 所有数据采用SPSS22.0软件进行统计分析。统计整理数据符合正态分布的采用均数±标准差表示，非正态分布的采用中位数、四分位数间距[P50（P25,P75）]表示。组间差异符合正态分布的数据采用配对设计的t检验，非正态分布数据采用配对设计的秩和检验。对各指标及各组进行血脂谱相关分析，设α=0.05，P＜0.05表示有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料特征 三组患者的基线资料特征见表1。

表1 短期、中期、长期治疗组患者基线资料特征

2.2 经治疗三组患者血脂全项与自身基线的变化 根据患者接受不同时间段阿托伐他汀治疗后，将经短期（3个月）治疗、中期（6个月）治疗、长期（12个月）治疗后患者血脂指标与自身基线相比较：短期治疗后，患者TC、LDL-C、ApoB、Lp(a)、LDL-C/HDL-C呈下降趋势，TG、ApoA-1/ApoB呈上升趋势，但无明显统计学差异，HDL-C无明显变化，此阶段ApoA-1水平显著上升（P=0.008），有统计学差异，见表2；中期治疗后，患者TC、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C呈下降趋势，TG无明显变化，HDL-C、ApoA-1呈上升趋势，但无明显统计学差异，此阶段Lp(a)水平下降明显，有统计学差异（P=0.022），ApoA-1/ApoB水平明显上升，有统计学差异（P=0.026），见表3；长期治疗后患者TG、Lp(a)呈下降趋势，ApoA-1、ApoA-1/ApoB呈上升趋势，但无明显统计学差异，ApoB、HDL-C无明显变化，此阶段TC明显下降（P=0.048）、LDL-C明显下降（P=0.047）、LDL-C/HDL-C明显下降，有统计学差异（P=0.014），见表4。

表2 短期治疗组血脂全项与自身基线比较

表3 中期治疗组血脂全项与自身基线比较

表4 长期治疗组血脂全项与自身基线比较

2.3 经治疗三组患者LDL-C降幅＞20%时，Lp(a)及相关血脂谱变化 不同时期治疗后，LDL-C降幅超过20%人群的分布情况：其中短期治疗的人数有30例，中期治疗的人数有31例，长期治疗的人数有37例。短期治疗后TC、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明显下降（P＜0.01），TG下降（P=0.0258），Lp(a)下降（P=0.025），ApoA-1/ApoB明显上升（P＜0.01），见表5；经中期治疗，TC、TG、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明显下降（P＜0.01），HDL-C下降（P=0.015），Lp(a)下降（P=0.015），ApoA-1上升（P=0.017），ApoA-1/ApoB明显上升（P＜0.01），见表6；长期治疗后，TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、LDL-C/HDL-C明显下降（P＜0.01），TG下降（P=0.022），ApoA-1、ApoA-1/ApoB明显上升（P＜0.01），而Lp(a)不再下降，反而呈上升趋势，但无统计学差异，见表7。综上，在LDL-C降幅＞20%时，随着治疗时间延长Lp(a)呈先下降后上升趋势。

表5 短期治疗LDL-C降幅＞20%人群血脂全项与自身基线比较

表7 长期治疗LDL-C降幅＞20%人群血脂全项与自身基线比较

3 讨论

3.1 LP(a)的意义及自身特点 现今，ASCVD是我国人群面临的一项主要疾病负担，严重影响人们的生活质量，随着ASCVD发病率持续增加，我们发现严格管控血脂也越来越重要。通常大多数患者通过检测总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇水平来判断血脂是否达标，然而随着研究发现，LP(a)也是冠心病的一项独立危险因素，对于血脂指标检测，LP(a)的地位也逐渐提升。LP(a)是在1963年由挪威遗传学家Kare Berg在人血浆中发现的一种特殊的类球形颗粒脂蛋白，是由类低密度脂蛋白成分，如：磷脂分子、胆固醇酯、甘油三酯、非极性脂类、游离胆固醇、整合的载脂蛋白（ApoB-100）与外周载脂蛋白（ApoA）构成，其中ApoB-100与ApoA通过二硫键共价连接[5]。Lp(a)通常被认为是一个独立且高度可遗传的CAD风险因素。且在不同种族背景的个体之间以及妊娠及绝经等某些生理状态下，血浆的浓度差异很大。在动脉粥样硬化患者中，大约25%患者的Lp(a)水平超过30mg/dL[6]，因此降低血浆Lp(a)水平也至关重要。

3.2 LP(a)的治疗 目前对于降低血浆LP(a)的治疗方法层出不穷，最直接、有效的方法为脂蛋白血浆置换（lipoprotein apheresis，LA），但是由于操作难度较大、费用较高，目前并不常规采用[7]；此外烟酸、他汀类药物及当前热门研究的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂、ApoA靶向药物、ApoB靶向药物、小干扰RNA也分别作用于构成LP(a)的不同组分[8-9,12]，从而间接降低血浆LP(a)水平。然而，市场上应用最为广泛的他汀类药物仍然是人们降脂药的主流选择，且广泛应用于临床，因此本研究选取应用他汀类药物来观测LP(a)指标的变化。

Sotirios Tsimikas[11]等人研究发现，应用他汀类药物可能会增加LP(a)水平，他汀类药物治疗能够增加HepG2肝细胞中Lp(a)mRNA的表达和LDLRmRNA表达，且随着阿托伐他汀应用剂量增加，HepG2肝细胞载脂蛋白A含量增加，且证实他汀介导的Lp(a)mRNA表达增加和载脂蛋白A含量增加存在时间和他汀剂量依赖性。那么应用他汀治疗多长时间才能提高LP(a)水平呢？Sotirios Tsimikas等人在进行荟萃分析时所选取的3个随机试验（PROVE-IT、REVERSAL、VISION）发现他汀治疗后LP(a)升高的只有PROVE-IT研究和REVERSAL研究，PROVE-IT研究中应用他汀治疗4周（28天），REVERSAL研究中应用他汀治疗78周（546天）；LP(a)下降的是VISION研究，该研究应用他汀治疗12周（84天），此时LP(a)下降时间节点与本研究的结论相一致。

在本研究中笔者发现服用他汀患者在中期（6个月）治疗阶段LP(a)水平呈现有统计学意义的下降，短期（3个月）也呈下降趋势，随着治疗时间延长，在长期（12个月）治疗时，LP(a)水平下降的幅度不再有意义。如果进一步细化时间节点，选取更短观察时间节点或观察时间进一步延长，可能会得出与Sotirios Tsimikas等人相同的结果。

因此，在心血管疾病患者的血脂管理方面，LDL-C的确是血脂控制的重要靶点，且根据目前研究及其他报道，笔者认为连续服用他汀至少3-6个月对血脂管理效果是值得肯定的，但不能仅对LDL-C进行严格控制，还应更注重Lp(a)等其他血脂指标，对血脂谱做好综合管理，从而进一步降低心血管疾病风险。