磁共振成像技术和病因重叠在缺血性脑卒中复发风险预测中的研究进展

罗彤，高阳，何金龙，王泽华

0 前言

急性缺血性脑卒中是由于脑血液循环突发障碍导致局部脑组织缺血、缺氧而引起一系列神经功能障碍的疾病，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点，是全球性的公共卫生问题[1]。2005 年至2019 年的15 年间，我国缺血性脑卒中发病率由117/10 万上升至145/10 万[2]。在中青年人群中，缺血性脑卒中的患病率逐年增加，目前占所有缺血性脑卒中事件的10%～20%[3-4]。颅内动脉粥样硬化疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）是导致缺血性脑卒中的关键因素，可导致死亡和长期残疾。即便急性卒中管理和二级预防已经得到广泛应用，症状性ICAD 的脑卒中复发率仍高达5.7%～17.7%[5]。缺血性脑卒中复发会导致更广泛的脑血管损伤，从而导致额外的运动、感觉和认知障碍以及重大的社会影响。目前研究证实，缺血性脑卒中复发与年龄、性别、糖尿病、高血压、心血管疾病和缺血性脑卒中病史等危险因素密切关联[6]。故及时可靠地预测缺血性脑卒中的复发风险对临床医生更有针对性地进行早期预防治疗有重要意义。近年来，尽管传统影像学检查技术如计算机断层摄影血管造影、数字减影血管造影、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography, MRA）[7-8]等在缺血性脑卒中复发预测方面取得了一定进展，但因其无法提供血管壁的精细细节，较难实现对缺血性脑卒中复发的精准预测。随着MRI新技术的发展和应用，如高分辨率磁共振血管壁成像、动脉自旋标记技术、影像组学、计算流体力学等技术，缺血性脑卒中复发风险预测的准确率显著提高，对临床制订合理治疗方案和评估预后起到重要作用。目前研究还发现，缺血性脑卒中病史的人群合并病因重叠，即合并多血管床动脉粥样硬化性疾病或脑小血管疾病等疾病，与卒中复发风险提高密切相关。本文将从MRI 新技术影像学评估角度出发，介绍它们在复发性缺血性脑卒中中的应用。同时，对具有缺血性脑卒中病史的人群存在的病因重叠进行讨论。这将为复发性缺血性脑卒中患者的早期精准预测和指导临床治疗带来新的思考。

1 MRI 相关技术及相关研究方法应用于复发性缺血性脑卒中的研究进展

1.1 动脉自旋标记

动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）技术是一种通过磁共振射频脉冲特异性标记即将灌注入组织的上游动脉血液，无需引入外源性对比剂，利用血液作为内源性示踪剂便可获取目标器官像素级灌注定量信息的磁共振灌注方法。在无创评估血流动力学和缺血性脑卒中侧支循环状态方面提供了独特的优势[9]。ASL标记技术主要分为三种，即连续动脉自旋标记（continuous ASL, CASL）、脉冲动脉自旋标记（pulsed ASL, PASL）和伪连续动脉自旋标记（pseudocontinuous ASL, pCASL）。CASL 施加恒定脉冲于流经平面的血液，易于实现且可提供较高的信噪比和分辨率，但所需标记脉冲持续时间较长，标记效率较低。PASL则不断施加单个短脉冲来快速标记大量流经给定平面的血液，虽然提高了标记效率，但PASL的信噪比和覆盖范围较CASL低。pCASL标记技术是介于CASL和PASL之间的中间技术，结合了CASL的高信噪比和PASL的高标记效率特性，因此被广泛应用[10]。

侧支循环的评估在缺血性脑卒中病程中具有重要的临床意义，它与疾病的进展和预后有关[11]。一些研究使用ASL检测侧支灌注，并证实侧支循环建立较好的患者尽管患有脑动脉或颈内动脉狭窄，但大多并未出现临床症状。在之前的研究中，ASL图像中的动脉转运伪影（artery transmit artifact, ATA）已被证实与颈动脉狭窄患者近期的缺血症状有关。近年来ASL常通过ATA评估脑侧支循环[12]。ATA指的是血液延迟到达，表现为低灌流脑区周围呈曲线性高强度。ATA的存在是预后较好的体征，与代偿血流的存在和程度、卒中进展的减少以及再灌注后更好的临床结局相关。早期出现的侧支循环意味着患者自身具有较好的灌注代偿和储备能力，这对于减少小血管闭塞后卒中范围有重要价值。同时，随着血管编码动脉自旋标记的应用，可以无创连续地获得卒中患者的侧支灌注和延迟血液到达信息，这些信息被证明与组织存活有关。研究证明，ASL侧支（ASL collaterals, ASLcs）较好的患者在急性缺血性卒中后倾向于获得良好的临床结果，即使在控制基线美国国立卫生研究院中风量表评分时，ASLcs也可以预测良好的临床结果[13]。这些发现表明ASLcs的存在是急性缺血性卒中后良好临床结果的重要预测指标[14]。

ASL 能半定量地研究脑卒中后血流量的变化，提供必要的血流动力学参数。通过综合分析这些参数，可以掌握脑卒中区血液供给的具体情况，并能够提供详细的灌注信息，如灌注不足、侧支循环信息、血流再灌注信息或过度灌注等。这突出了脑血流量分析在缺血性脑卒中复发预测中的重要性，并能指导临床选择最合适的治疗策略[15]。

1.2 高分辨率血管壁成像

高分辨率血管壁成像（high-resolution vessel wall imaging, HR-VWI）技术具有可重复性高、诊断效能高等特点[16]。传统的血管成像如MRA、数字减影血管造影和CT 血管造影主要评估管腔狭窄程度，而HR-VWI 可通过同时抑制血液和脑脊液信号来直观观测血管管壁结构、提供动脉粥样硬化斑块信息[17]。

黑血技术是HR-VWI 的重点，黑血技术的最大优势在于能够有效抑制血流信号，使血管腔内血液信号与管壁信号之间形成良好的对比，因而对血管壁及血流情况能够进行较准确的评估[18]。这有助于动脉粥样硬化斑块的精准分型及高危易损斑块的评估, 从而实现对缺血性脑卒中风险的早期预测。目前最常用的3D黑血技术采用可变翻转角快速自旋回波序列[19]。与2D 黑血技术相比具有更高的空间分辨率和信噪比[20-21]。此外，3D黑血技术可以进行大范围全脑血管扫描，对颅内远端动脉段的可评估性更好[22]。通过多平面重组和曲面重组进行后处理，可从多角度观察颅内动脉病变的形态和分布特征。目前已有大量研究通过利用HR-VWI对斑块特征和复发性卒中的关系进行评估。SUN等[23]基于176名缺血性卒中患者大脑动脉环内所有动脉斑块的HR-VWI 图像，并经临床人口学因素调整，发现斑块数量、斑块增强率、斑块负担以及合并冠状动脉疾病与急性缺血性卒中复发独立相关。WU 等[24]回顾性分析了首次卒中和复发性卒中患者的全脑斑块特征，结果显示体积较大和数量更多颅内斑块与卒中复发独立相关。研究[25]还表明阐明急性缺血性脑卒中机制与粥样硬化斑块特征的潜在关系，对选择治疗策略和预防缺血性脑卒中复发具有临床价值。总之，基于HR-VWI 序列的图像信息已被证明可以通过对动脉粥样硬化斑块进行表征，从而在复发性缺血性脑卒中预测、诊断及治疗评估中取得较好的效果。目前，随着7T 高场强磁共振仪的发展和应用，可进一步提高观测血管壁病变的显著性和检测数量的准确性，并可能在脑卒中风险分层中具有额外的诊断价值[26]。

1.3 计算流体力学模型

血流动力学的变化是动脉粥样硬化性疾病生物力学中最重要的参数。计算流体力学（computational fluid dynamic, CFD）在血管造影基础上得到患者特定的血管几何形状和边界条件，通过建立血管仿真模型，可以准确地再现血管内的血流动力学状态，动脉粥样硬化性疾病的发展受生物和血流动力学因素之间复杂相互作用的影响，将CFD 与磁共振HR-VWI像联合，实现了斑块结构学与血流动力学的结合，从而能够更全面地评估斑块性状和血流动力学状态，越来越多地应用于动脉粥样硬化性相关疾病的研究。CFD 模型描述的血流动力学特征包括壁切应力、壁切应力比、压力比、血流流速比、血流分数等[27]。目前已有使用CFD 分析的研究表明，CFD 是目前评估壁切应力模式的最可靠方法，并且该技术已被普遍采用。研究表明高壁切应力可能会带来较高的斑块破裂风险，而低壁切应力与斑块的形成有关，对缺血性脑卒中发生及预后评估具有重要的预测意义[28-29]。吴佳华等[30]将48 名急性缺血性卒中患者责任血管的MRA 影像通过CFD 技术模拟责任病灶的血流动力学参数，结果显示与无卒中复发组相比，卒中复发组的血流分数更低[敏感度、特异度和曲线下面积（area under the curve, AUC）值分别为76.3%、80.0%和0.796]。这说明通过CFD技术模拟计算的血流分数能够更好地提供血管结构和血液流速等相关数据，评估动脉粥样硬化斑块周围的血流动力学状态，为预测缺血性脑卒中复发风险提供依据。随着研究的进展，将高分辨率MRI 和CFD 技术结合能够更准确地确定血管壁和斑块的几何形状和性质，以及对脑血流进行量化。ZHANG 等[31]将HR-VWI 和CFD 结合，得出壁切应力比（P=0.004）和壁切应力（P=0.023）可能促进血管重塑，降低斑块稳定性，增加卒中风险。LENG 等[32]也表明压力比较低和（或）壁切应力比较高的有症状ICAS 患者在1 年内复发缺血性卒中的风险更高的结论。

综上，将MRI 技术与CFD 相结合，可以详细检查动脉粥样硬化病变的局部形态和生物力学特征并预测动脉粥样硬性疾病的发生和发展，从而推动了临床上缺血性卒中复发预测精确度的提高。未来基于多序列磁共振图像和CFD的深入挖掘及组合，可以确定更有效的基于壁剪切应力的血液动力学指标，缩小目前使用血流动力学作为诊断和预后目的的生物标志物的限制，提高动脉粥样硬化性疾病的早期诊断的准确性，从而有望进一步提升CFD模型的预测效能。

1.4 影像组学

影像组学是一种新兴的、非侵入性方法，通过对数据评估算法进行高通量提取，将医学图像转化为定量指标从而获得整个病灶的组织学和生物学信息。这种方法可用于预测重要的临床结果、病理分级和治疗反应[33-34]。影像组学的基本流程包括图像获取、图像分割、特征提取和模型构建。所提取的特征包括形状特征、统计特征和纹理特征。通过提取这些特征，可系统地评估具有一定强度值的体素之间的空间关系[35-37]。

目前较多研究表明，基于MRI影像组学方法可以对复发性缺血性卒中进行较精准的预测。对扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、液体衰减反转恢复序列等多序列MRI图像信息的深入挖掘是预测效能取得不断提升的关键。WANG等[38]从1003例缺血性脑卒中患者的磁共振DWI 和表观扩散系数图像中提取影像组学特征，结果显示影像组学模型（AUC=0.799）的预测复发风险的效能优于临床模型（AUC=0.675），即影像组学特征可作为一种影像学生物标记物，用于识别和预测患者的复发风险。TANG 等[39]从HR-VWI 序列图像中提取影像组学特征并进行分析，并将临床危险因素、影像学特征和影像组学特征结合建立联合特征模型预测卒中复发的效能，结果显示联合特征模型（AUC=0.899）比单独的影像组学特征模型（AUC=0.781）或临床特征模型（AUC=0.782）的预测效能更优。

综上，影像组学的研究方法已经比较成熟，且已被广泛应用于复发性缺血性脑卒中的预测和疗效评价，并取得了良好的效果。近年来，基于神经网络的深度学习为影像学研究提供了新的途径，可以通过深度学习实现完全自动化的端到端图像特征选择，从而减少图像预处理、人工分割和特征提取的误差影响，为疾病进行精准诊疗奠定了基础，同时为提高临床工作效率提供了新途径[40]。

2 复发性缺血性脑卒中病因重叠的研究进展

缺血性脑卒中复发与糖尿病、高血压、心血管疾病和缺血性脑卒中病史等危险因素密切关联。例如，因具有同样的危险因素和遗传易感性，动脉粥样硬化疾病可表现为颅内动脉、颅外颈动脉、主动脉、冠状动脉和下肢外周动脉等多血管床同时累及。当在其中一个动脉部位出现粥样硬化时，可以进一步寻找不同动脉床的重叠，从而可以促使在临床中采取全面的治疗及预防措施来减少全身血管事件的发生[41]。此外，ICAS 也可以与其他卒中病因如脑小血管疾病并存，且与缺血性卒中的复发相关。这表明存在病因重叠的患者未来发生不良血管事件的风险更高，因此对缺血性脑卒中患者进行多方面的评估，在临床治疗中进行干预，可有效降低缺血性脑卒中复发的发生。

2.1 合并多血管床粥样硬化

动脉粥样硬化是一种全身性疾病，共存病变定义为粥样硬化同时影响颅内颈动脉和颅外颈动脉[42]。既往研究表明，与单一血管床的动脉粥样硬化相比，颅内和颅外共存的动脉粥样硬化斑块对未来血管事件具有更强的预测价值。

XU等[43]分析了58名患者的心血管磁共振血管壁成像图像，证实颅内和颅外颈动脉斑块共存在有症状的患者中普遍存在，共存斑块的数量与脑卒中复发的风险独立相关。但评估共存的颅内和颅外动脉粥样硬化不仅需要关注斑块的存在，还需要表征斑块的成分特征。于是LI 等[44]在一项研究中发现，同时存在的脑血管动脉粥样硬化疾病，特别是同时存在的颈动脉富脂质坏死核和颅内颈动脉狭窄是后续血管事件的独立预测因素。

2.2 合并脑小血管病

脑小血管病（small cerebral vascular disease,CSVD）是一种具有异质病因和影响小动脉、小静脉、毛细血管等脑血管系统要素的病理集群[45]。脑小血管病在常规MRI上的表现包括腔隙性梗死、脑白质高信号、腔隙、血管周围间隙、脑微出血、脑萎缩等[46]。根据卒中分型，我国小动脉闭塞所致的CSVD 约占缺血性卒中病因的30%[47]。因此探讨复发性缺血性卒中和CSVD之间的相关性不仅有助于深入理解卒中复发机制，而且对指导制订卒中二级预防策略，尤其在抗血栓治疗时平衡风险与获益具有重要临床意义。

脑白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）是一种常见的与衰老过程相关的影像学特征，反映了脑小血管疾病的存在[48]。一项系统综述和荟萃分析[49]显示，在有缺血性脑卒中或血管疾病病史的人群中，WMH 与突发中风、痴呆和死亡风险增加有关。PARK 等[50]在一项研究中提出，有缺血性卒中或短暂性缺血发作病史的患者，使用Fazekas量表评估基线脑MRI 扫描中WMH 的严重程度，并将Fazekas 评分≤1 定义为轻度WMH，Fazekas 评分=3 定义为晚期WMH。在2年随访期间，与早期WMH组相比，晚期WMH组复发性卒中风险增加2 倍。伴有CSVD 负担的缺血性脑卒中患者的晚期WMH与血管事件复发风险增加相关，可作为复发性脑血管事件高风险的预后指标。

对于CSVD，单一影像学标志的诊断特异性均较低，多个影像标志同时存在则能极大地提高诊断特异性。由于CSVD 标记物往往同时出现，因此提出了以CSVD 总负荷来反映全脑损伤[51]。CSVD 总负荷可代表CSVD不同MRI特征的累积效应，更好地量化CSVD的总负荷可能有助于在临床实践中更有效地对患者进行分层。LAU等[52]对2个大型前瞻性队列进行观察，发现总CSVD评分与CSVD相关的短暂性脑缺血发作或缺血性卒中之间存在一定关联，并通过研究证实评分较高者缺血性卒中复发风险增加，且总CSVD评分可以预测非致残性和致残性的复发性缺血性卒中。

综上，CSVD 单一影像学表现及总体负担与复发性缺血性卒中的发生及预后密切相关。通过探讨CSVD 与复发性缺血性卒中的相关性，可以更准确地对治疗方案进行选择且可以更精准地预防卒中复发。目前，随着高场强MRI 逐渐应用，其高信噪比优势有助于增加评估CSVD的精确性[53]。

总之，全身性动脉粥样硬化疾病和缺血性卒中病因重叠极为常见，并与缺血性卒中患者的预后相关。从临床治疗、随访和预后的角度来看，广泛评估共存疾病是必不可少的，这将对了解卒中复发的机制及指导制订卒中二级预防策略具有重要意义。

3 小结和展望

综上所述，MRI 技术及相关研究方法可以提供颅内粥样硬化斑块的形态学特征和一系列定量参数特征，并可以对脑卒中后血流量和血流动力学的变化进行量化，从而提高了复发性缺血性卒中预测的准确性。随着病因重叠的研究不断深入，可以通过与全身多系统的结合，为复发性缺血性脑卒中的预测提供重要的参考依据。随着MRI影像技术的不断发展、多中心合作的不断深入，在日后的研究中，探索更多新兴影像技术，结合影像组学及人工智能，MRI新技术将会在复发性缺血性脑卒中的病因诊断、复发及预后预测、诊疗方案评估等方面发挥更重要的意义。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：高阳设计本研究的方案，对稿件重要的智力内容进行了修改，获得了内蒙古自治区医疗卫生科技计划项目基金资助；罗彤起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；何金龙、王泽华获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要的智力内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。