安替可胶囊联合TP 方案治疗晚期食管鳞癌的临床研究

程鹏，赵阳，杨红杰，韩倩

河南省人民医院 肿瘤中心，河南 郑州 450000

食管鳞癌是食管癌常见的病理类型，占食管癌患者90%以上，发病率呈上升趋势[1]。食管鳞癌早期无显著特征，多数患者确诊时已处于中晚期，丧失手术根治机会，病死率较高[2]。化疗是无法采用手术治疗患者有效的治疗手段，尤其是TP 方案（紫杉醇＋顺铂），能有效抑制病情进展，延长患者生存期，提高患者生存质量，但化疗不良反应较大，部分患者因无法耐受而放弃治疗，整体疗效欠佳[3]。安替可胶囊由蟾皮、当归组成，具有软坚散结、解毒定痛、养血活血的功效，具有显著抗肿瘤作用[4]。本研究选取河南省人民医院收治的100 例术后复发转移、晚期转移无法手术治疗的晚期食管鳞癌患者，探讨安替可胶囊联合TP 方案的治疗效果，旨在探究中西药结合治疗食管鳞癌的优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2022 年1 月河南省人民医院收治的100 例术后复发转移、晚期转移无法手术治疗的晚期食管鳞癌患者。其中男48 例，女52 例；年龄44～70 岁，平均（57.27±8.93）岁；体质量指数（BMI）18.9～26.2 kg/m2，平均（22.30±1.68）kg/m2；肿瘤位置：颈部13 例、胸部上段19 例、胸部中段39 例、胸部下段29 例；TNM 分期：Ⅲ期59例、Ⅳ期41 例；东部肿瘤协作组（ECOG）[5]评分0～2 分，平均（1.17±0.35）分。本研究符合《赫尔辛基宣言》中涉及医学试验的相关伦理原则，并经医院伦理委员会审批。

1.2 选例标准

诊断标准：符合美国国立综合癌症网络制定的食管癌诊断标准[6]，经病理检查确诊为鳞癌；TNM分期Ⅲ、Ⅳ期。

纳入标准：患者不具备手术指征；预计生存期超过3 个月；具备化疗指征；对本研究相关药物无过敏反应；患者意识清晰、无精神疾病；ECOG 评分0～2 分；至少有1 处影像可测量病灶；患者或家属签署知情同意书。

排除标准：合并严重肝肾功能障碍者；合并免疫缺陷患者；合并其他肿瘤患者；凝血功能、全身感染疾病患者；参与本研究前接受其他抗肿瘤治疗者；伴有食管穿孔；明显出血倾向；伴有精神障碍。

剔除标准：被误纳入的病例；未遵医嘱用药导致资料记录不全者；出现其他危急症不能继续治疗者。

1.3 分组和治疗方法

将治疗方案装入信封进行隐藏并进行电子备份，信封由研究者统一管理。将所有患者随机分为对照组（50 例）和治疗组（50 例）。其中对照组男23 例，女27 例；年龄48～70 岁，平均（58.14±9.42）岁；BMI 20.4～26.2 kg/m2，平均（23.14±1.72）kg/m2；肿瘤位置：颈部6 例、胸部上段9 例、胸部中段20 例、胸部下段15 例；TNM 分期：Ⅲ期31 例、Ⅳ期19 例；ECOG 评分0～2 分，平均（1.21±0.35）分。治疗组男25 例，女25 例；年龄44～68 岁，平均（56.39±8.44）岁；BMI 18.9～25.7 kg/m2，平均（22.85±1.64）kg/m2；肿瘤位置：颈部7 例、胸部上段10 例、胸部中段19 例、胸部下段14 例；TNM 分期：Ⅲ期28 例、Ⅳ期22 例；ECOG评分0～2 分，平均（1.12±0.34）分。两组患者的性别、年龄、BMI、肿瘤位置、TNM 分期和ECOG评分比较差异无统计学意义，具有可比性。

两组均给予抗过敏、止吐、营养支持等常规干预。对照组第1 天静脉滴注紫杉醇注射液（Corden Pharma Latina S.P.A.，规格5 mL∶30 mg，产品批号23011111、20170316、20067587），135 mg/m2，第1～3 天静脉滴注顺铂注射液（广东岭南制药有限公司生产，规格10 mL∶10 mg，产品批号601230402、H10920028、H2004081），75 mg/m2。治疗组于对照组基础上口服安替可胶囊（长春雷允上药业有限公司生产，规格0.22 g/粒，产品批号017220601、617220901、017210801），2 粒/次，3 次/d。3 周为1 个治疗周期，两组患者持续治疗3 个周期。

1.4 临床疗效评价标准[7]

完全缓解：可见肿瘤完全消失，并维持1 个月；部分缓解：肿瘤长径减小≥30%，并维持1 个月；稳定：肿瘤长径减小＜30%或增加＜20%，无新病灶出现；进展：肿瘤长径增加≥20%或出现新病灶。

客观缓解率＝（完全缓解例数＋部分缓解例数）/总例数

疾病控制率＝（完全缓解例数＋部分缓解例数＋稳定例数）/总例数

1.5 观察指标

1.5.1 生存质量 分别采用生活质量测定量表（QLQ-C30）、卡氏（KPS）评分评估治疗前后患者生存质量。QLQ-C30 包含社会功能、角色、认知、情绪、躯体，总评分为100 分[8]。KPS 评价患者体力情况，总评分为100 分[9]。QLQ-C30、KPS 评分与患者生存质量均呈正相关。

1.5.2 细胞免疫功能因子和血清肿瘤标志物 采集患者治疗前后静脉血5 mL，分成2 份血液标本。一份标本分离核细胞并进行染色，离心后去除上清液。使用FACSCanto II 流式细胞仪（美国BD 公司）和配套试剂盒检测患者治疗前后细胞免疫功能因子水平，包括淋巴细胞CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+。另一份采用离心机以转速3 500 r/min、离心半径10 cm 离心10 min，分离上层血清低温储存。使用Alinity c 全自动生化分析仪（美国雅培公司）以酶联免疫吸附法检测血清肿瘤标志物水平，包括鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）、细胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）。

1.6 不良反应观察

观察患者恶心/呕吐、白细胞下降、免疫抑制、消化道出血、骨髓抑制发生情况。

1.7 生存期观察

随访1 年，比较两组患者的生存期，包括中位生存期、肿瘤无进展时间。

1.8 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。计数资料以百分数表示，采用χ2检验；计量资料以表示，同组比较采用配对样本t检验；组间采用独立样本t检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组客观缓解率（42.00%）、疾病控制率（74.00%）明显高于对照组（22.00%、52.00%），组间比较差异有显著性（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率比较Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 两组生存质量比较

治疗后，两组QLQ-C30 评分、KPS 评分均显著升高（P＜0.05），治疗组QLQ-C30 评分、KPS 评分显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组QLQ-C30 评分、KPS 评分比较（）Table 2 Comparison on QLQ-C30 scores and KPS scores between two groups ()

表2 两组QLQ-C30 评分、KPS 评分比较（）Table 2 Comparison on QLQ-C30 scores and KPS scores between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 两组细胞免疫功能因子水平比较

治疗后，对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著降低，CD8+显著升高（P＜0.05）；治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于对照组，CD8+低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（）Table 3 Comparison on CD3+,CD4+,CD8+,and CD4+/CD8+ between two groups ()

表3 两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（）Table 3 Comparison on CD3+,CD4+,CD8+,and CD4+/CD8+ between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 两组血清肿瘤标志物水平比较

治疗后，两组血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平均显著降低（P＜0.05），治疗组血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平显著低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平比较（）Table 4 Comparison on serum levels of SCC-Ag,CYFRA21-1,CEA,and CA125 between two groups ()

表4 两组血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平比较（）Table 4 Comparison on serum levels of SCC-Ag,CYFRA21-1,CEA,and CA125 between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 两组不良反应发生率比较

治疗组不良反应发生率为28.00%，明显低于对照组不良反应发生率48.00%，组间比较差异有显著性（P＜0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较Table 5 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

2.6 两组生存期比较

随访1 年后，治疗组中位生存期、肿瘤无进展时间均明显长于对照组（P＜0.05），见表6。

表6 两组生存期比较（）Table 6 Comparison on survival time between two groups()

表6 两组生存期比较（）Table 6 Comparison on survival time between two groups()

与对照组比较：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

3 讨论

食管鳞癌发病原因尚无统一定论，但临床认为主要与不良饮食习惯、病毒感染、生活环境、营养物质缺乏或强致癌物有关[10]。研究表明，食管鳞癌5 年存活率低于20%，是消化道预后最差的恶性肿瘤[11]。因此延长患者生存期、改善食管鳞癌患者预后是临床基本治疗原则。

TP 方案（紫杉醇＋铂类）是无法手术晚期食管鳞癌患者最常用治疗手段，虽能够使患者受益，但在杀灭肿瘤细胞同时也会损伤机体正常组织，引起白细胞下降、消化道出血、骨髓抑制、免疫抑制等不良反应[12]。因此，降低化疗引起的不良反应是提高食管鳞癌疗效的关键。安替可胶囊是一种中药制剂，配合化疗治疗晚期上消化道恶性肿瘤能提高近期疗效，减轻不良反应，改善患者耐受性[13]。本研究结果显示，治疗组的客观缓解率、疾病控制率以及中位生存期、肿瘤无进展时间均显著高于对照组，生存质量评分高于对照组，不良反应发生率低于对照组，可见相较于单纯化疗，安替可胶囊联合TP 方案能提高近期疗效，减轻不良反应，延长患者生存期，改善患者生活质量。

肿瘤标志物能用于临床病情诊断，也能作为反映患者疗效和预后的指标。SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 是消化道肿瘤常见肿瘤标志物，其表达情况与肿瘤发生、进展密切相关[14-15]。SCC-Ag 是鳞癌特异性标志物，正常情况下血清表达水平较低，当食管鳞癌细胞增殖时，会导致血管屏障功能下降，引起血清SCC-Ag 处于升高状态[16]。CEA 是消化道肿瘤最早发现的免疫球蛋白，对食管癌早期诊断起着重要作用[17]。CA125 在多种恶性肿瘤细胞中异常表达，能辅助诊断病情[18]。CYFRA21-1 是食管癌外周血微转移的生物学标志，近年食管癌的诊断中应用较广泛[19]。本研究结果显示，治疗后，治疗组血清SCC-Ag、CYFRA21-1、CEA、CA125 水平明显低于对照组，提示安替可胶囊联合TP 方案治疗能增强抗肿瘤效果，抑制肿瘤标志物表达。

研究表明，食管癌的发生、进展与机体免疫功能相关[20-21]。患者免疫功能下降会减弱对肿瘤细胞的监视和抵御作用，导致肿瘤细胞增殖、转移。T 淋巴细胞亚群是机体细胞免疫的重要组成部分，通过细胞间相互协调、相互制约维持机体正常的免疫功能[22]。CD3+、CD4+、CD8+是常见淋巴细胞亚群，在免疫应答中通过不同机制增强T 细胞识别作用，进而发挥抗肿瘤作用；而CD4+/CD8+能反映机体的动态平衡，其水平与机体免疫功能呈正相关[22]。本研究结果显示，治疗后对照组 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著降低，CD8+持续升高，治疗组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明显高于对照组，CD8+低于对照组，提示相较于单独化疗，联合安替可胶囊能减轻免疫功能损伤。

综上所述，安替可胶囊联合TP 方案治疗晚期食管鳞癌能增强治疗效果，提高生活质量，减轻免疫功能抑制，降低肿瘤标志物水平，有助于延长患者生存期。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突