西红花苷防治中枢神经系统疾病的研究进展

刘成裕，刘代华，李俊明，曾坤，覃禹

柳州市人民医院 药学部，广西 柳州 545006

西红花别名藏红花、番红花，可用于治疗高血压、糖尿病、肿瘤、不孕症和肝病等多种疾病[1-2]。西红花苷又名藏红花素、藏红花苷、番红花苷，是西红花中活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫和增强记忆等多种药理作用[3]。西红花苷具有出色的中枢神经系统保护作用，可以多维度、多途径地改善中枢神经系统疾病的神经功能，能抗抑郁、抗癫痫，对帕金森病、阿尔茨海默病、缺血性脑卒中、多发性硬化具有神经保护作用。本文综述了西红花苷防治中枢神经系统疾病的研究进展，以期提高西红花苷在临床治疗中的转化和应用。

1 抗抑郁

西红花苷可改善抑郁患者情绪，减缓抑郁症发生、发展的进程，其效果不劣于氟西汀、丙咪嗪[4]。调控单胺类神经递质及其受体表达、干预脑源性神经营养因子（BDNF）信号级联反应和抑制炎症反应是西红花苷发挥抗抑郁作用的主要途径。

单胺类神经递质主要包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA），在抑郁调控机制中具有十分重要的意义，其水平降低以及相关受体失调是诱导抑郁症发生的主要原因之一。西红花苷可通过调控单胺类神经递质及其受体表达发挥抗抑郁作用[5]。Zhang 等[6]通过慢性束缚应激建立抑郁大鼠模型，给予西红花苷（30 mg/kg）可降低大鼠前额叶皮质区皮质醇表达，升高5-HT、DA、乙酰胆碱（NAD+）含量，但对NA 无明显影响；大鼠的抑郁行为得到改善，表现为增加强迫游泳试验和悬尾试验的糖水消耗，缩短不动时间；西红花苷还增加了大鼠的探索时间和探索次数，减少了小鼠的防御行为；这可能与西红花苷调节NAMPTNAD+-SIRT1 通路有关。Wauquier 等[7]发现，西红花苷在体内和体外环境中都有抗抑郁作用，可刺激神经元细胞DA 和5-HT 的产生，而且西红花苷抑制了血清素再摄取转运蛋白的表达，从而下调5-HT代谢，减少5-HT 的分解。这保证了突触间隙DA 和5-HT 的浓度，对抑郁症的治疗有重要作用。有研究也指出，西红花苷显著升高了神经组织局部DA、5-HT 的含量，改善了大鼠的情绪和行为能力，但西红花苷未能调节大鼠焦虑样行为和皮质酮水平，这可能与西红花苷的给药量有关[8]。以上研究均表明西红花苷可通过调节单胺类神经递质5-HT 和DA水平，改善抑郁情绪，减缓抑郁症发生、发展，但西红花苷对NA 的影响还需进一步研究。

BDNF 作为一种最常见的神经营养因子，在改变突触可塑性、增加突触间联系中发挥了重要的生理作用。多项研究报道，西红花苷可升高BDNF 水平，从而发挥抗抑郁作用。Du 等[9]发现给予西红花苷（5 mg/kg）能明显增加大鼠海马体中的星形胶质细胞数量和BDNF 水平，缓解了慢性不可预测性温和应激诱导的抑郁样行为。Chen 等[10]报道不同比例（2%、4%、6%）的藏红花精油可干预MAPKCREB1-BDNF 信号通路，显著升高5-HT、DA、BDNF 和γ-氨基丁酸（GABA）水平，促进P-ERK1/2/ERK1/2、P-CREB1/CREB1、BDNF 和P-Trk B/Trk B 的表达，进而改善大鼠的神经元损伤和抑郁状态。雷帕霉素是mTOR 信号通路的阻断剂，雷帕霉素诱导建立的抑郁大鼠模型给予西红花苷（30 mg/kg）后，大鼠前额叶皮质区BDNF、p-mTOR/mTOR、p-ERK/ERK 和PSD95 的表达水平显著升高，大鼠的抑郁行为缓解，神经元细胞的存活率和生殖能力也得到改善，提示调控mTOR 信号通路可能是西红花苷的抗抑郁作用机制[11]。Tang 等[12]报道了类似的作用机制，实验观察到西红花苷可显著升高大鼠BDNF 水平，修复多巴胺能神经元损伤，改善大鼠抑郁情绪。

此外，西红花苷的抗炎作用可改善抑郁状态。Zhang 等[13]指出，西红花苷（20、40 mg/kg，ip）可降低大鼠海马体内炎症因子白细胞介素（IL）-1β、IL-18 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，从而改善脂多糖（LPS）诱导的大鼠模型抑郁行为。Xie 等[14]发现，西红花苷（50 mg/kg）给药后可抑制慢性阻塞性肺疾病共病抑郁症大鼠肺组织、支气管和海马体中促炎细胞因子浓度，改善大鼠抑郁情绪，这可能与西红花苷调节PI3K/Akt/NF-κB 炎症通路有关。Abbaszade-Cheragheali 等[15]报道，西红花苷（30 mg/kg，ig）逆转了不可预测慢性轻度应激抑郁大鼠脑组织中丙二醛（MDA）、TNF-α 和IL-6 水平的升高现象，促进炎症介质降低，改善了大鼠的运动能力和探索兴趣。肠道菌群的改变也可能导致神经系统的病变，微生物-肠-脑轴在抑郁症的发生、发展中起到重要作用。Xiao 等[16]发现，西红花苷（40 mg/kg）降低了大鼠血清中LPS、IL-6、TNF-α 的水平和海马体中TNF-α 的表达，并增加了海马BDNF水平，有效缓解了大鼠的抑郁样行为。这可能与西红花苷作用于肠道微生物群及其对肠道屏障和短链脂肪酸的干预有关。Xie 等[17]也指出，西红花苷可干预肠道微生物群，通过微生物-肠-脑轴介导发挥抗抑郁作用。

2 抗癫痫

癫痫是最常见的神经系统疾病之一，抗癫痫药物治疗是癫痫临床治疗的首选方案。研究表明，传统中药或其活性成分在癫痫的治疗和预后中可发挥重要作用，如西红花苷可明显抑制氧化应激和炎症反应，从而减轻神经元损伤，发挥抗癫痫作用[18]。

Mazumder 等[19]发现，ig 给予不同剂量的西红花苷（5、10、20 mg/kg）治疗后，可显著增加大鼠海马体中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，活性氧（ROS）则显著减少，小鼠的癫痫发作阈值明显提高，且认知障碍有所改善。这可能是西红花苷抑制了癫痫发作诱导的ROS 产生、NF-κB 通路相关的神经元损伤。陈洁等[20]报道，西红花苷（50 mg/kg，ip）给药后，与对照组相比，西红花苷组大鼠血清MDA 水平、海马神经元胞内钙离子水平、神经元凋亡率显著降低，血清SOD 活性水平、海马组织cGMP 蛋白表达水平、p-PKG/PKG 含量则显著升高。表明西红花苷可抑制海马区氧化应激，降低海马神经元兴奋性，保护神经功能，其作用机制可能与cGMP/PKG 信号通路的激活有关。Zhong 等[21]指出，西红花苷（20、50 mg/kg）可显著降低小鼠海马电点燃癫痫形成过程的癫痫发作等级和累积后放电持续时间，西红花苷（100 mg/kg）显著降低完全点燃动物的全身性癫痫发生率、癫痫发作等级，并能延长颞叶癫痫小鼠模型癫痫持续状态的发作间隔，降低死亡率。在研究中观察到，大鼠海马区的TNF-α 显著减少，BDNF 水平显著增加。其他研究报道表明，西红花苷可抑制内质网应激通路[22]、Nrf2/HO-1 信号通路[23]介导的氧化应激，抑制炎症反应，从而减轻了癫痫大鼠海马组织损伤，对癫痫大鼠记忆能力和学习能力有促进作用。还有研究指出，西红花苷可升高下丘脑GABA 含量而发挥抗癫痫作用[24]，但该机制尚需进一步研究证实。

3 帕金森病神经保护作用

西红花苷可抑制氧化应激对神经元的损伤，降低氧化损伤生物学标志物的水平，提高谷胱甘肽（GSH）和MDA 等抗氧化物的表达，改善线粒体功能障碍，从而对帕金森病有神经保护作用[25]。黄宁宁等[26]利用1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）诱导SK-N-SH 细胞建立帕金森病细胞损伤模型，发现MPP+组细胞MDA 含量升高，GSH 含量显著降低，而在不同浓度（10、50、100 μmol/L）西红花苷处理后MDA 随剂量增加而降低，GSH 随剂量增加而升高。Rao 等[27]注射鱼藤酮诱导建立帕金森病大鼠模型，结果大鼠纹状体内MDA、ROS、氢过氧化物和蛋白质羰基化物水平显著升高。在接受西红花苷后，这些氧化标志物水平明显下降，而GSH、SOD、总硫醇（TSH）和过氧化氢酶（CAT）等抗氧化物水平明显升高，大鼠的运动功能也有明显改善。此外，Shahidani 等[28]在给予帕金森病大鼠100 mg/kg 西红花苷后，发现西红花苷可通过抗炎和抗氧化机制（TNF-α 水平显著降低，TSH 水平显著升高）改善多巴胺能神经元的损伤，并且西红花苷联合运动疗法还对大鼠的运动和记忆障碍具有修复作用。

西红花苷可以有效防止帕金森大鼠脑细胞的凋亡，并促进受损脑细胞的恢复，从而延缓帕金森病的发生发展。Shafahi 等[29]通过注射甲基苯丙胺（METH）诱导建立帕金森大鼠模型，给予西红花苷（30、60 mg/kg）后大鼠海马区内细胞Bax 蛋白表达水平下调，caspase-3 蛋白诱导的分裂减少，星形胶质细胞水平下降。长期接触有机毒性药物可能导致帕金森症，因此Mohammadzadeh 等[30]利用马拉硫磷诱导建立帕金森大鼠模型，给予西红花苷（40 mg/kg）后Bcl-2 蛋白表达升高，而Bax 蛋白表达、caspase-3、caspase-9 蛋白水平降低，表明西红花苷有效减少大鼠脑细胞凋亡。此外，西红花苷还可通过调控TTTY15/let-7c-5p 和p-CREB/BDNF 信号通路，抑制帕金森病大鼠脑细胞凋亡[26,31]。

α-突触核蛋白（α-syn）在中脑黑质-纹状体区的异常聚集，可能导致多巴胺能神经元的变性死亡、血脑屏障的破坏和免疫炎性反应等病理改变的发生，是帕金森发病的关键因素[32]。研究表明，西红花苷可抑制α-syn 聚集，并解离α-syn 原纤维，致使α-syn 原纤维减少和缩短，从而治疗帕金森病[33]。Salama 等[34]报道鱼藤酮诱导建立的帕金森病大鼠模型，在给予西红花苷（30 mg/kg）后降低了α-syn表达水平，大鼠行为能力出现明显改善。西红花苷通过调节PI3K/Akt/mTOR 通路减少GSK-3β 和下游caspase-9 蛋白的表达，进而减少α-syn 的磷酸化和异常聚集。西红花苷还增强了miRNA-7 的表达，这促进了α-syn 表达水平的下降。Inoue 等[35]报道西红花苷（20 μg/mL）提高了帕金森病果蝇模型的细胞活力，显示出细胞保护作用。果蝇的运动能力、寿命和视力也得到显著改善。另外马拉硫磷诱导建立的帕金森病大鼠纹状体组织中α-synmRNA 水平显著升高，西红花苷（10 mg/kg）给药后大鼠纹状体组织中α-synmRNA 水平明显降低[27]。

4 阿尔茨海默病神经保护作用

阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，是老年人普遍面临的健康问题。西红花苷可调控氧化应激和炎症反应、抑制细胞凋亡、减少β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau 蛋白磷酸化，干预阿尔茨海默病发病的的病理生理变化，延缓阿尔茨海默病的发生、发展。

抑制氧化应激是改善阿尔茨海默病的重要途经。Wang 等[36]构建D-半乳糖和三氯化铝诱导的阿尔茨海默病大鼠模型，在连续3 周ig 西红花苷（5、20 mg/kg）后，发现西红花苷可降低大鼠血清、大脑皮质和下丘脑ROS 水平，升高SOD 和GPx 水平，减少了神经元细胞的损伤凋亡，并改善学习和记忆损伤。Yousefsani 等[37]通过在海马内皮下注射Aβ1-42构建阿尔茨海默病大鼠模型，给予西红花苷（30 mg/kg，ip）后，大鼠海马线粒体中ROS 降低、GSH 含量升高；西红花苷抑制了线粒体氧化应激，从而减少细胞色素C 的释放，并升高了线粒体膜电位，使线粒体外膜损伤降低、膜通透性改善，进而减少了细胞凋亡，改善大鼠的空间记忆和学习能力。与此一致的是，通过西红花苷干预Aβ1-40和H2O2诱导的PC12 细胞阿尔茨海默病模型，Taheri 等[38]发现西红花苷可抑制 ROS 产生，干预MAPK/PI3K/Akt 信号通路而改善阿尔茨海默病。

Aβ 的细胞外沉积和Tau 蛋白的细胞内聚集是阿尔茨海默病主要病理学特征，故Aβ 和Tau 蛋白是阿尔茨海默病治疗的重要靶点。Chalatsa 等[39]报道APP 诱导的SH-SY5Y 细胞阿尔茨海默病样细胞模型，在暴露0.1～1 000 μmol/L 西红花苷后，Aβ生成的关键酶β-分泌酶和APP-C99 显著降低，同时降低了产生毒性β-淀粉样肽的γ-分泌酶的表达；此外，Tau 蛋白过磷酸化诱导的PC12 细胞阿尔茨海默病样细胞模型暴露0.1～1 000 μmol/L 西红花苷后，GSK-3β 和ERK1/2 激酶的活性形式含量受到显著抑制，促使Tau 蛋白含量和Tau 蛋白磷酸化水平显著降低。Batarseh 等[40]研究发现，西红花苷（50 mg/kg）可显著增加5XFAD 诱导阿尔茨海默病小鼠海马区LRP1 和P-gp 表达，改善Aβ 降解酶NEP 的表达，上调ABCA1 的表达水平，且显著上调ABCA1、PPARγ 和SNAP-25 蛋白的表达，从而通过增强ApoE 脂质化、促进酶降解和BBB清除而增加Aβ 清除，进而改善大鼠学习和记忆能力。Mohammadzadeh 等[41]通过腹膜静脉注射马拉硫磷构建阿尔茨海默病大鼠模型，马拉硫磷处理后鼠海马体Thr205 和Ser404 位的Tau 蛋白磷酸化水平显著升高，在西红花苷（10 mg/kg）干预后发现，TaumRNA 表达下调，PP2AmRNA 水平上调，同时GSK-3β 蛋白水平也显著下调，从而改善了Tau 蛋白磷酸化程度，进而抑制阿尔茨海默病的进展。林玲等[42]研究也表明，西红花苷可以激活Wnt/β-catenin 信号通路，减少Aβ 沉积和Tau蛋白过度磷酸化，进而改善阿尔茨海默病大鼠的空间记忆能力。

有报道指出，凋亡性神经元死亡可能是阿尔茨海默病发生、发展的重要因素，抑制细胞凋亡有利于延缓阿尔茨海默病的发展[43]。Lin 等[44]研究表明，连续14 d ip 西红花苷（40 mg/kg）可以显著提高Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病大鼠的学习能力和记忆力，其机制是西红花苷增加Bcl-2 的表达、降低Bax和caspase-3 的表达，且西红花苷降低了GRP78 和CHOP 蛋白的表达，进而减轻了大鼠海马和前额叶皮质区的内质网应激和神经元的凋亡。与此一致的是，Hadipour 等[45]研究发现，西红花苷（30 mg/kg）可以显著抑制Aβ1-42诱导的阿尔茨海默病大鼠的神经元损伤和凋亡，从而改善大鼠前额叶皮质区突触缺损和神经组织功能。杨晓佳等[46]通过立体定位注射Aβ25-35构建阿尔茨海默病小鼠模型，给予西红花苷（10、20、40 mg/kg，ip）发现大鼠海马区Bcl-2蛋白表达增加，caspase-3、Bax 蛋白表达明显降低，同时大鼠海马区组织内BrdU、Dcx、NeuN 的含量均有不同程度增加，表明西红花苷可通过抑制细胞凋亡具有神经保护作用。

5 缺血性脑卒中神经保护作用

临床研究表明，脑卒中是导致我国居民残疾或死亡的主要病因之一，其中缺血性脑卒中为脑卒中主要类型，占比高达80%[47]。缺血性脑卒中涉及的病理机制主要有氧化应激、炎症、线粒体功能异常、钙超载和血脑屏障异常等，这些机制相互作用导致神经元细胞损伤或凋亡[48]。西红花苷可干预这些病理过程，从而抑制神经元细胞凋亡，减轻神经组织损伤。

抗细胞凋亡是西红花苷发挥缺血性卒中保护作用的重要机制。An 等[49]通过线栓法建立大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型，给予西红花苷（10、50 mg/kg，ip）可提高大鼠神经元细胞分化、增殖和迁移能力，保护脑缺血再灌注损伤。这与西红花苷激活Notch1 信号通路，促使Bax 表达降低、Bcl-2表达升高，同时抑制炎症因子NF-κB、TNF-α 和IL-6 的表达有关。Oruc 等[50]报道在4 条血管闭塞的全脑缺血脑卒中（4VOI）大鼠模型中，西红花苷（40 mg/kg）给药后抑制了caspase-3、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，这抑制了神经元细胞的凋亡。此外，Yuan 等[51]发现西红花苷（30、60 mg/kg，ig）给药后可显著升高4VOI 模型大鼠海马Ach 水平，减少了神经元细胞凋亡。

西红花苷抗缺血性脑卒中与抗氧化应激、抗炎作用密切关系。温彬等[52]采用西红花苷（10、20、40 mg/kg，ip）干预MCAO 大鼠模型，发现西红花苷显著抑制了ROS 和MDA 的水平，同时降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ 的含量，这改善了大鼠的脑神经损伤、脑水肿和病理损伤，20、40 mg/kg西红花苷作用明显。康丽娟等[53]同样指出，西红花苷可改善脑卒中大鼠脑组织中SOD、CAT 活性，抑制MDA 产生，从而保护脑神经细胞；同时西红花苷改善Nogo-66、NgR 和NFP 蛋白表达，从而减少大鼠脑组织水肿，促进神经功能恢复。此外，西红花苷对局灶性脑缺血再灌注大鼠也有良好的神经保护作用，可能与其干预 JAK2/STAT3 通路和TLR4/NF-κB 通路进而抑制炎症反应和抗细胞凋亡有关[54-55]。

此外，抑制细胞自噬[56]、调节肠道菌群[57]、改善血脑屏障异常[58]、增强血管内皮生长因子（VEGF）表达[59]、保护线粒体结构和功能[60]以及抑制大鼠星形胶质细胞增多和神经胶质瘢痕形成[61]也是西红花苷缺血性脑卒中神经保护作用的重要途径。

6 多发性硬化神经保护作用

多发性硬化是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎症性疾病，其主要病理特点是神经炎症、脱髓鞘和轴突丢失。抑制氧化应激、减少炎症浸润，同时减轻神经功能障碍，促进神经修复，是多发性硬化的主要治疗目标。

Fathimoghadam 等[62]通过溴化乙锭诱导建立脱髓鞘大鼠模型，在管饲给药西红花苷（100 mg/kg）后，发现大鼠脑组织中MDA 水平显著降低，脱髓鞘症状有所改善。同时，大鼠脑组织中GPx 和SOD的含量也有所下降，这可能与脂质氧化水平的降低有关。Tashakori 等[63]通过双环己酮草酰二腙（CPZ）诱导建立多发性硬化症大鼠模型，发现CPZ 导致大鼠血清和脑组织中MDA 生成增加，而GPx、SOD和总抗氧化态（TAS）水平则明显降低；给予西红花苷（100 mg/kg，ig）后，改善了氧化应激标志物的表达，使MDA 的水平显著降低，GPx、SOD 和TAS含量则显著升高，大鼠的运动能力也明显提高。在随机临床试验中，Ghiasian 等[64]观察到西红花苷治疗4 周后，多发性硬化症受试者机体过氧化脂质水平显著降低，而总抗氧化能力则显著高于安慰剂组；同时西红花苷治疗组患者体内的TNF-α 和IL-17 水平显著低于安慰剂组，表明西红花苷在4 周的治疗后显著减少了氧化应激引起的神经元细胞DNA 损伤，显示出对多发性硬化症患者的神经保护作用。Ahmadi 等[65]进行随机临床试验也证实了西红花苷可抑制氧化应激，产生对多发性硬化的神经保护作用。以上研究表明，西红花苷可通过抗氧化和抗炎作用改善多发性硬化，但其分子作用机制还需深入研究。

7 结语

西红花苷具有出色的中枢神经系统保护作用，可通过调节神经递质及其受体的表达、干预BDNF信号级联反应和抑制炎症反应，从而发挥抗抑郁作用；抑制氧化应激和炎症反应是其抗癫痫的主要机制；抑制氧化应激、细胞凋亡和α-syn 异常聚集可显著延缓帕金森病的进展；抑制氧化应激和炎症反应、细胞凋亡，减少Aβ 沉积和Tau 蛋白磷酸化与其阿尔茨海默病神经保护作用密切相关；对缺血性脑卒中神经保护作用是通过抑制细胞凋亡、氧化应激和炎症介质实现的；此外，抑制氧化应激还可以改善多发性硬化。近些年，研究发现西红花苷还可通过干预肠道菌群、改善血脑屏障和调控细胞自噬等作用产生神经保护作用，这表明西红花苷对中枢神经系统疾病神经保护作用是多维度、多途径的。

西红花苷具有治疗中枢神经系统疾病的潜力，是一种可靠的神经系统保护剂。但大多数研究证据来自体外和体内动物模型，临床试验的证据仍然不足。此外，西红花苷作为一种天然化合物，临床应用应充分考虑其生物利用度和长期用药安全性等问题。因此，还需深入研究来推动西红花苷的疗效确证和临床转化。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突