对甲苯磺酸促进下三组分合成烷氧基化的吲哚衍生物

徐 尧

(滁州城市职业学院实验实训中心,安徽滁州 239000)

0 引言

吲哚衍生物[1]存在于Koniamborine[2]、Isocryptolepine[3]、Indican[4]等天然产物中(图1),具有抗菌[5]、抗病毒[6]、抗肿瘤[7]等活性,是一类重要的氮杂环化合物[8].化学工作者对吲哚衍生物的研究主要集中在对吲哚骨架的构筑以及在不同位置上进行功能化,对该骨架进行了大量修饰[9],极大地丰富了氮杂环化合物的种类[10].

图1 含有吲哚骨架的天然产物Fig.1 Natural product containing indole skeleton

在众多吲哚衍生物中,3-烷氧基吲哚衍生物具有独特的化学和生物学特性,可用作5-HT2受体配体、微管蛋白聚合抑制剂、氨肽酶N/CD13可逆抑制剂等.众多合成3-烷氧基吲哚的方法被开发出来.其中大多数涉及钯催化的锌介导的硅烷基保护丙醇与芳基肼的氢胺化反应[11]、3-甲酰乙二醇的氧化[12]、N-烷基吲哚的苯甲酰过氧化物氧化[13]等.这些合成方法具有反应成本高、耗时长、产率低等诸多缺点,探索新的烷氧基化的吲哚衍生物合成方法势在必行.

本工作选用对甲苯磺酸为催化剂,达米酮烯胺酮、芳酮醛水合物和醇为原料,在微波辐射条件下,高效合成了6例3-烷氧基吲哚衍生物(图2),以期拓展吲哚衍生物的绿色合成方法.

图2 三组分合成烷氧基化的吲哚衍生物Fig.2 Three component synthesis of alkoxylated indoles

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器:核磁共振仪(DPX 400 MHz型);红外仪(FTIR-Tensor 27型);单晶衍射仪(Siemens P4型);熔点仪(XT-5型);质谱仪(microTOF-QⅡ型).

试剂:对甲苯磺酸(AR,安耐吉);达米酮烯胺酮(实验室自制);芳酮醛水合物(实验室自制);醇(AR,阿拉丁).

1.2 合成通法

合成烷氧基化的吲哚衍生物的通法:将1.0 mmol的达米酮烯胺酮、1.0 mmol的芳酮醛水合物、1.0 mmol的对甲基苯磺酸和2 mL醇依次加入到10 mL微波合成仪专用反应容器中,待充分混合后,投放到微波合成仪中.在80 ℃条件下,微波辐射20 min,并用TLC监测反应是否完全.待反应完全后,取出冷却,抽滤,得到粗产品.经过95%的乙醇洗涤2～3次,抽滤,即可得到一系列烷氧基化的吲哚衍生物4a～4f.

1.3 表征数据

4a黄色固体;产率:83%;熔点:203～205 ℃;红外:1 092,1 217,1 260,1 289,1 400,1 533,1 598,1 670 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):1.07(s,6H,CH3),2.48(s,2H,CH2),2.72(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),7.12～7.16(m,3H,ArH),7.20～7.24(m,3H,ArH),7.38～7.51(m,4H,ArH)ppm;质谱(ESI):m/zcalcd for C23H24NO2:346.180 7[M+H]+;found:346.180 1.

4b黄色固体;产率:85%;熔点:179～181 ℃;红外:1 051,1 229,1 373,1 465,1 510,1 667 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):1.06(s,6H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.47(s,2H,CH2),2.71(s,2H,CH2),3.84(s,3H,OCH3),7.11～7.15(m,2H,ArH),7.20～7.23(m,3H,ArH),7.37～7.50(m,4H,ArH)ppm;质谱(ESI):m/zcalcd for C24H26NO2:360.196 4[M+H]+;found:360.196 7.

4c黄色固体;产率:80%;熔点:215～217 ℃;红外:1 049,1 223,1 459,1 491,1 576,1 583,1 669 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):1.07(s,6H,CH3),2.46(s,2H,CH2),2.70(s,2H,CH2),3.82(s,3H,OCH3),7.13～7.16(d,2H,ArH),7.22～7.24(d,2H,ArH),7.38～7.49(m,4H,ArH)ppm;质谱(ESI):m/zcalcd for C23H22Br2NO2:503.999 7[M+H]+;found:503.999 1.

4d黄色固体;产率:86%;熔点:232～233 ℃;红外:1 054,1 225,1 451,1 515,1 576,1 634 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):1.05(s,6H,CH3),1.32(s,3H,CH3),2.46(s,2H,CH2),2.69(s,2H,CH2),4.09(s,2H,CH2),7.09～7.14(m,3H,ArH),7.19～7.22(m,3H,ArH),7.40～7.50(m,4H,ArH)ppm;质谱(ESI):m/zcalcd for C24H26NO2:360.196 4[M+H]+;found:360.197 0.

4e黄色固体;产率:82%;熔点:196～198 ℃;红外:1 075,1 163,1 275,1 359,1 495,1 539,1 666 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):1.05(s,6H,CH3),1.30(s,3H,CH3),2.34(s,3H,CH3),2.43(s,2H,CH2),2.64(s,2H,CH2),4.10(s,2H,CH2),7.08～7.10(d,2H,ArH),7.19～7.23(m,3H,ArH),7.41～7.50(m,4H,ArH)ppm;质谱(ESI):m/zcalcd for C25H28NO2:374.2120[M+H]+;found:374.2125.

4f黄色固体;产率:87%;熔点:203～205 ℃;红外:1 056,1 175,1 243,1 367,1 462,1 538,1 672 cm-1;氢谱(400 MHz,DMSO-d6):1.08(s,6H,CH3),1.33(s,3H,CH3),2.44(s,2H,CH2),2.68(s,2H,CH2),3.83(s,3H,OCH3),4.11(s,2H,CH2),7.26～7.30(m,4H,ArH),7.37～7.49(m,4H,ArH)ppm;质谱(ESI):m/zcalcd for C25H27ClNO3:424.167 9[M+H]+;found:424.168 1.

2 结果与分析

2.1 条件筛选

通过分析5,5-二甲基-3-(苯基氨基)环己-2-烯酮1a、苯甲酰甲醛水合物2a和甲醇3a的多米诺反应进行条件筛选研究(图3),在各种不同的条件下进行了测试反应.代表性数据汇总于表1中.

图3 模板反应Fig.3 Template reaction

首先,考察催化剂对反应的影响.在60 ℃的微波(MW)加热下,使用醋酸(1.0当量)作Brønsted酸促进剂时,反应不发生.促进剂换成三氟乙酸(1.0当量)时,仅以痕量产率得到目标产物3-甲氧基-6,6-二甲基-1,2-二苯基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮4a.选用硫酸(1.0当量)作催化剂时,以57%的产率得到了产物4a.选用对甲苯磺酸(1.0当量)引发相同的反应,以69%的收率实现了产物4a的合成.

随后,考察温度对反应的影响.在密封容器中,在不同温度下,进行对甲苯磺酸促进的相同反应,微波照射20 min,重复多次.随着温度由60 ℃升至80 ℃,产物4a的产率从69%提高到83%.进一步提高反应温度至100 ℃,并不能提高产物4a的产率.

接下来,研究了多米诺反应所需的对甲苯磺酸用量的影响.结果表明,将对甲苯磺酸的当量从1.0减至0.5,产量从83%降低到51%.增加对甲苯磺酸的用量到1.5当量,并没有提高4a的产量.

综上,该三组分反应的最佳条件是:选用1.0当量的对甲苯磺酸为催化剂,在80 ℃条件下微波反应20 min.

2.2 底物拓展

在上述优化条件下,继续探索对甲苯磺酸促进的三组分多米诺反应的底物多样性,结果汇总于图4中.

图4 合成3-烷氧基吲哚衍生物4a-4fFig.4 Synthesis of 3-alkoxyindoles 4a-4f

首先,考察达米酮烯胺酮1中Ar1的多样性.Ar1由电中性取代基(Ph)分别调整为吸电子取代基(4-BrPh、4-ClPh)和给电子取代基(4-MePh)时,都能适用于该多组分反应.其次,考察芳酮醛水合物2中Ar2的多样性.不论Ar2是电中性取代基(Ph)、给电子取代基(4-MePh、4-MeOPh)还是吸电子取代基(4-BrPh)时,都不影响该反应的顺利进行.最后,考察醇3中R的多样性.当R为甲基(Me)和乙基(Et),以80%～87%的产率生成了相应的3-烷氧基吲哚衍生物4a-4f.

2.3 晶胞图

为了证实产物的结构,培养了4c的单晶.图5为化合物4c的晶胞图,表2为化合物4c的晶体学参数.

表2 化合物4c的晶体学参数Tab.2 Crystallographic parameters of compound 4c

图5 化合物4c的晶胞图Fig.5 Crystal cell diagram of compound 4c

2.4 反应机理

以上述实验为基础,提出可能的反应机理如图6所示.该串联反应从达米酮烯胺酮1、芳酮醛水合物2和醇3出发,经过羟基质子化(2到A)、醚化(3和A到B)、SN2反应(1和B到C)、分子内环化(-C到A)等过程,实现了3-烷氧基吲哚衍生物4的高效合成.

图6 合成4的可能反应机理Fig.6 Possible reaction mechanism for the synthesis of 4

3 结论

综上所述,本工作描述了一种新的对甲苯磺酸促进下的三组分多米诺微波反应,为一锅法合成烷氧基化的吲哚衍生物提供了一种绿色而高效的策略.该方法起始原料简单(均可在实验室中制备),反应速度快(20 min),化学产率高(80%～87%),后处理方便(无需柱层析操作).该反应过程采用简单易得的达米酮烯胺酮、芳酮醛水合物和醇为原料,涉及羟基串联质子化、醚化、分子内环化等过程.进一步的研究正在探索中,以拓展更广泛的底物,合成密切相关的天然产物并测试其生物活性.