帕金森伴抑郁发病机制的研究进展

刘家喜 李庆 严强东 张慧

目前,帕金森(Parkinson’s disease,PD)被认为是第二大神经系统退行性疾病,仅次于阿尔兹海默病[1]。PD的临床表现通常分为运动症状和非可发生在该病进程中的任意一个阶段[2]。在不同研究中抑郁为PD最常见的非运动症状之一,帕金森伴抑郁(Parkinson’s disease depression,PDD)的发病率是有差异的[3-5],数据显示,发病率为20%～50%[6]。PDD在临床中具有较高的发病率,且严重影响PD患者生活质量和身体健康,对身心造成严重影响,给家庭及社会带来沉重负担[5]。笔者发现目前PDD发病机制仍不明确,诸多关键问题需进一步研究。PDD治疗以口服药物药为主,具有治疗周期长,不良反应多等缺点。PDD发病机制的研究是解决目前这些问题的关键步骤,因此PDD发病机制具有广阔的研究前景和重要的研究意义。

1 神经递质系统的改变

在PD中,黑质多巴胺神经元的变性是其特征性的病理表现;并且在过去的研究中,人们逐渐发现神经递质系统紊乱与PD的非运动症状密切相关,尤其是PDD[5-7]。其中比较公认的有多巴胺(dopamine, DA)系统紊乱、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系统紊乱、去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)系统紊乱。

1.1 DA系统的紊乱 DA是与情绪调节相关的重要的神经递质。PD患者抑郁症的出现与DA神经递质系统密切相关。在PDD动物模型中,证明了DA神经递质可能参与了PD动物模型抑郁症的发生[7-9]。此外,在PD患者的病理研究中发现,PD患者黑质DA神经元损伤达到70%时会出现相应的运动症状,而抑郁等非运动症状则会更早出现,说明PD患者的抑郁等情感障碍症状可能对早期多巴胺能神经元的损伤更为敏感[10]。有学者研究发现脑脊液中高香草酸水平 (多巴胺活性的标志物) 与抑郁症患者、PD患者的抑郁程度相关[11]。以上证据显示,DA能神经元的损伤、DA转运蛋白密度的下降均会对DA系统产生影响,导致DA分泌的减少;另外脑脊液中高香草酸水平可反映脑内DA活性,并且高香草酸的水平与与抑郁症状联系密切,同时也反应出DA活性与PDD之间存在联系。

1.2 NE系统的紊乱 NE系统的紊乱也是PDD重要的发病机制,具体表现在脑内NE能神经元、脑内NE的含量、去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter, NET)和NE受体的变化。众所周知,脑内NE能神经元来源于蓝斑核,并且与边缘系统和其他脑区存在广泛联系[12]。而PD相关的病理学研究认为,蓝斑神经元变性丢失发生在黑质DA神经元显著损害之前[13],这可能是PD早期抑郁等情感障碍症状的潜在发病机制。另外在PDD脑组织尸检中发现蓝斑NE神经元的损害早于DA能神经元变性丢失,这进一步证明上述观点。再者,临床治疗PDD药物中的NE再摄取抑制剂,可提高NE的生物利用度,可有效改善PDD患者的抑郁症状[14,15]。另一方面,在一项关于PD的PET研究中发现:11C-MeNER PET作为NET的标志物和示踪剂,其在蓝斑核中的结合显著降低,提示NET功能降低[16]。因此NE系统的紊乱会导致NE含量的降低,最终导致PDD的发生。

1.3 5-HT系统的紊乱 5-HT又称血清素,其神经元胞体起源于中缝核,是一种与情绪调节相关的神经递质。多年来已有许多有力的证据表明5-HT含量变化是PDD发生的重要因素。与DA能神经元和NE能神经元一样,PDD患者的中缝核5-HT能神经元同样存在变性丢失,这已经在PDD患者的脑组织尸检研究中被发现。另外Tan等[17]的研究发现,5-HT含量的降低,导致基底节网络连接结构改变,进而使PD患者出现抑郁症状。此外据前人研究报道,PD患者脑脊液中5-HT代谢物5—羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的水平与健康对照组相比降低,而与非抑郁PD患者相比,PDD患者的脑脊液中5-HIAA水平的降低更大[18]。在临床中5-HT再摄取抑制剂是PDD患者的抑郁症状常用药物,可有效改善PD患者的抑郁症状,同时这也是“血清素能假说”的有力证据[19]。总之,5-HT能神经元、5-HTT、5-HTT配体等功能的障碍,使脑内的5-HT含量降低,导致了PDD的发生。

2 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)轴功能失调

HPA轴(hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA)功能紊乱与抑郁症的发生密切相关,同样的有学者研究发现在PD患者中也存在HPA轴功能失调的现象。在该研究中超过50%的PD患者出现地塞米松抑制试验的异常,提示PD患者分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的相关神经元活性增加,使得PD患者在注射外源性的糖皮质激素后,机体自身仍能分泌大量的糖皮质激素,因此PD患者存在HPA轴调节功能的紊乱。在抑郁症患者中,同样也出现CRH相关神经元活性增加的现象,提示PD和抑郁症可能存在共同的发病机制—HPA轴调节功能的紊乱[20]。另外,在关于PD动物模型的研究中发现,应急刺激可加重PD动物的帕金森的症状,包括抑郁症状[21]。众所周知应急刺激会导致糖皮质激素的分泌增加,使得HPA轴负反馈调节功能受损;大量的糖皮质激素使神经元兴奋性增加、钙调节和代谢失调、神经可塑性降低[22],这可能是PD症状加重的原因。结合以上证据,HPA轴功能失调是PDD患者潜在的发病机制[23]。

3 神经炎症

目前,大量研究发现在PD的发病机制中,神经炎症和免疫反应可能是神经元变性丢失的原因,而并非是神经元变性丢失的结果[24]。值得注意的是,目前有研究发现,中枢神经系统(central nervous system, CNS)和外周神经系统的免疫功能障碍可能是促进PDD的病理机制进展的重要因素[25]。免疫系统失调会介导神经胶质细胞产生相关的炎性因子,进而导致DA神经元损害和脑功能的异常;同时在连接CNS和免疫系统的神经轴中存在与抑郁相关的神经病理学改变,从而导致患者情绪和行为的失常[26]。众所周知神经炎症不仅与抑郁的发病相关,而且与PD的发病联系十分密切。这已经在大量临床研究和动物实验中被证明,因此神经炎症可能成为抑郁症和PDD共同病理机制。有关学者认为PD患者和抑郁症患者都存在慢性炎性反应[27],其中神经胶质细胞的活化和经典促炎细胞因子的释放在PD患者的DA能神经元变形丢失过程中发挥重要作用[28]。

3.1 小胶质细胞 在一项关于抑郁模型小鼠的实验中发现,小鼠海马区如CA1区和齿状回(DG)的小胶质细胞活化增加[29];另外在PD患者脑组织的解剖中也发现了小胶质细胞活化现象,并且在此过程中Ⅱ类主要组织相容性复合体(MHC-Ⅱ)起到了为小胶质细胞呈递抗原的作用[30]。另外在使用6-OHDA诱导PD大鼠模型的实验中发现,在诱导1周的时候大鼠黑质和海马脑组织的小胶质细胞活化增加,在诱导3周后,小胶质细胞活化持续增加,此时大鼠会出现相关抑郁行为[31]。通过以上研究,不难发现,抑郁症和PD的发生都存在相关脑组织中小胶质细胞活化的现象,甚至因为小胶质细胞持续活化增加而使PD患者出现抑郁症状[32]。此外相关学者认为,小胶质细胞活化介导的神经炎症可能导致多巴胺能神经元死亡,从而使纹状体多巴胺水平降低。这些数据表明,神经炎症不仅会导致抑郁样行为,还会导致运动缺陷[33]。因此我有理由认为小胶质细胞活化可能是PDD重要的发病机制。

3.2 星形胶质细胞 星形胶质细胞被认为是中枢神经系统稳态的调节器,为神经元提供支持和保护。但当星形细胞分化为促炎星形胶质细胞A1型细胞时,会对神经元造成损伤[34]。在PD等神经退行性变的疾病中,活化的小胶质细胞会诱导星形胶质细胞的促炎过程,提高炎症小体活性,促进相关炎性因子的成熟与释放,加速神经退行性变的过程。此外功能失调或有毒的星形胶质细胞激活可以显著损害DA能神经元而加剧神经退行性变的过程,从而导致多巴胺的耗竭[35]。另外星形胶质细胞在淋巴清除机制中发挥重要作用,功能异常或者结构破坏的星形胶质细胞会导致α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)的清除不足,使其在相关脑区积累,破坏多巴胺能神经元,导致PDD的发生[36]。

3.3 炎性因子 在PD病理生物学中,相关炎性因子的释放不仅与PD的运动症状相关 ,而且与抑郁等非运动症状也联系密切。相关炎性因子的释放与神经胶质细胞和免疫细胞有关,其中神经胶质细胞的功能的失调会导致相应的免疫细胞在CNS聚集,特别是T淋巴细胞,浸润中枢神经系统并且分泌炎性因子,诱导多巴胺神经元的损害与凋亡[37]。

在一项评估炎症与PD患者之间关系的研究中发现PD患者的外周炎性因子比健康志愿者的更高,主要表现为炎性因子TNF-α,IFN-γ,IL-1β等的升高[38]。此外,与非抑郁PD患者对比,PDD患者脑脊液(Cerebrospinal Fluid,CSF)中相关炎症标志物也有所升高[39]。更重要的是有研究发现,血清中的促炎细胞因子水平与PD患者的抑郁症状严重程度相关[40]。研究发现血清中IL-10与TNF-α与PD患者的抑郁等非运动症状关,TNF-α水平的升高往往提示PD患者的抑郁等非运动症状更加严重[41]。

总之,神经炎症会加剧 DA能神经元损害,诱导神经元的凋亡。这种炎症级联反应涉及小胶质细胞活化和星形胶质细胞的分化与损伤,并与免疫细胞浸润CNS密切相关,使相关促炎细胞因子分泌,最终导致PDD的发生[42]。因此见监测CNS或血液中促炎细胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等)的变化有助于PD的早期诊断和疾病进展的监测[43]。

4 肠道菌群失调

肠道微生物与大脑存在十分密切的双向联系,这种联系被称为肠脑轴。肠道菌群失调不仅与胃肠道疾病相关,而且与中枢系统疾病密切相关[44]。其中PDD疾病的发生与进展和肠脑轴联系十分密切,这种联系体现在菌群失调导致的神经炎症、α-syn累积。研究发现肠道微生物失调与PDD的神经炎症的发生有关[45]。相关临床研究表明,压力因素可使IL-6促炎细胞因子水平上升,进而影响影响肠道菌群的变化,肠道菌群失调又会反过来影响PDD的神经病理学,导致PDD的发生发展[46]。有证据表明肠道菌群失调,可以导致肠道微生物和中枢神经系统之间的双向通信联系发生改变,从而激活神经炎症,对PDD的病理生理学产生影响[45]。在PD动物模型和患者中,微生物群功能障碍也与抑郁症相关[47]。尽管有研究假设了肠道菌群在PD啮齿类动物模型中抑郁症状的发病机制的作用,但未明确说明其在PDD发病机制中具体的作用。目前有研究发现PDD的发生可能与微小克里斯滕氏菌、双孢梭菌和产戊酸振荡杆菌水平升高相关[48]。还有研究表明,克里斯滕氏菌属和梭菌属与单纯的抑郁患者相关,但对振荡杆菌的研究结果存在分歧[49]。总之,相关证据表明肠道菌群失调可能是PDD的重要发病机制,并且可能直接或者间接影响PDD的发生和进展,这为未来对PDD的诊治提供新的思路与方法。

5 脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)与PDD

PDD可能源于PD患者大脑中相关的神经营养因子的减少相关,这可能导致海马区神经元神经毒性事件的发生率增加,并且降低海马区神经元再生的可能性。BDNF是目前人们发现含量最多的神经生长因子,具有促进中枢神经系统生长发育、细胞分化和维持神经系统生理功能的重要作用,另外还具有减少刺激和伤害而引起的中枢神经细胞的凋亡和促进中枢神经通路损伤的修复等重要作用。相关研究发现,脑组织中的BNDF含量与血清中BDNF含量呈正相关,这表明血清中的BNDF水平可反映脑组织BDNF水平[50]。此外相关学者发现BDNF水平不仅与PD患者的运动症状相关,而且与PD患者的非运动症状相关[51]。在一项寻求BDNF与PD患者抑郁程度的临床试验中,研究人员发现,与非抑郁的PD患者相比,PDD患者血清中的BDNF水平低,这可能揭示了BDNF与PD患者的抑郁严重程度呈负相关[52]。另外有相关临床试验和动物实验的证据表明,通过体育锻炼、针刺配合药物治疗[53]等方法,提高BDNF的水平,可减轻PDD的抑郁的程度;其中体育锻炼可以通过调节BDNF水平和调节海马和纹状体信号,可以减轻PDD的临床症状,延缓PDD的疾病发展进程[54],因此适当的体育锻炼可预防PDD的发生。

6 脑组织结构及功能的改变

不同脑区结构和功能的改变均与PDD的发病相关,这些改变包括相应脑区的皮质结构、皮质下结构、以及各脑区的网络连接结构,这些改变可能与PDD的发病机制相关,这已经在多项研究中被证明。在帕金森病中,神经病理学病变会影响皮质和皮质下大脑区域,以及相互连接的白质束的完整性。脑组织连接结构的破坏与PD患者的认知和情感障碍有关,有研究显示岛叶和扣带回之间的显著网络结构的破坏与PD患者的认知和抑郁相关[55]。Salehi等[56]通过弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)研究表明,PDD患者大脑和小脑的白质微结构发生了改变并且出现网络中断。在使用DTI和网络分析方法的研究中,研究人员发现大脑基本结构网络的改变,包括特定皮层区域(如颞叶和额叶皮层)的网络完整性受损。此外,研究结果表明,与非抑郁症PD患者相比,PDD患者中特定边缘结构(如前额叶-颞叶区域和相关的白质通路)的微结构变化发生了改变[56]。Hu等[57]运用DTI研究非抑郁症PD患者(n=47)、PDD患者(n=20)和健康对照组(n=46)的脑网络结构,结果显示,与健康对照组相比,非抑郁症的PD患者和PDD患者皮质下回路的网络效率显著降低。此外,与非抑郁症PD患者相比,PDD患者的额叶-边缘系统的网络效率更高。研究者们得出结论:PDD患者脑组织白质连接网络的完整性受到破坏,这为PDD提供可能的发病机制[57]。王晶等[58]通过DTI技术和MR 3D-T1WI研究PDD患者、非抑郁症PD患者、健康志愿者的脑网络可控制性,结果显示PDD患者楔叶和枕上回、额叶、颞叶的平均可控性较非抑郁PD患者和健康对照组均有所降低,PDD患者脑网络可控性的异常,可能与PDD患者的相应脑区神经损伤机制相关。PDD不仅表现相应脑区皮质及皮质下结构和脑网络连接拓扑属性的改变,而且也表现出相应脑区灰质的血流低灌注、萎缩。一项关于PDD患者脑血流灌注和脑结构改变的核磁共振研究显示,PDD患者与健康对照组和非抑郁PD患者相比,PDD患者出现多处脑区灰质低灌注及萎缩,其中前额叶—边缘系统表现最为明显,这也可能是PDD的重要发病机制[59]。

6 总结与展望

抑郁症状是PD中常见的情感障碍,严重影响到患者病情的进展,降低患者的生存质量,增加了医护人员及社会的负担。尽管通过多年的研究,PDD的发病机制仍不明确,但是已经发现PDD的发病是涉及多种神经系统和网络的多种退行性病变,与多种神经递质和通路的功能障碍相关[9]。其中错误折叠的α-syn的表达与累计是PDD的发病的重要机制,当α-Syn在不同神经解部位的聚集会导致相关神经元的变性坏死,这将导致相关脑网络功能与结构的破坏、多种神经递质系统的紊乱、神经炎症的发生[60]。另外肠道菌群的失调导致产生于肠道的α-Syn通过肠脑轴扩散至脑区,使得α-Syn在大脑中积累,最终导致了相应神经系统和脑网络的多种退行性病变[61];HPA轴功能失调是PDD潜在的发病机制,抑郁患者和PD患者均存在HPA轴功能紊乱的现象;同时PD动物模型当中,在受到应急刺激之后,导致HPA轴功能亢进,继而加重PD动物模型的抑郁症状[62]。因此HPA轴调节功能的紊乱亦是PDD潜在的发病机制,这已经被相关临床研究和基础研究所证实。近年来的PDD的相关研究使得PDD的发病机制进一步发展和补充,使人们对PDD有更加全面和深刻的认识——PDD的发病是一个复杂的病理过程,是多种神经递质系统和途径共同作用所导致神经退行性病变[51]。尽管PDD的发病机制是复杂的,但是随着神经影像学、神经化学和神经病理学的发展为人们提供了更加深入了解PDD发病机制的途径,同时也会有更多病理机制被发现。

总之,此篇综述为人们提供了当前PDD潜在的发病机制,使人们更加深入和全面的了解PDD的发病机制,以期望为日后PDD的基础研究提供理论基础,为PDD临床诊断及分型、临床决策、临床用药提供参考,对日后PDD的相关研究产生积极作用。