老年HIV/AIDS病人共病的研究进展

黄满秀,陈根秀,谢 满

抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)的广泛应用使得艾滋病逐渐从致死性疾病转变为一种慢性病,HIV/AIDS病人(people living with HIV,PLWH)的预期寿命不断延长。美国疾病控制与预防中心将50岁及以上的HIV/AIDS病人定义为老年PLWH[1]。一项来自欧洲的HIV感染者老龄化模型的预测结果显示,老年PLWH的比例将从2010年的28%增加至2030年的73%[2]。我国老年PLWH人数也呈上升趋势,1990—2019年的标化感染率从7.56/10万增长至48.90/10万,标化新发感染率从1.03/10万增长至1.89/10万[3]。随着PLWH预期寿命延长,与年龄相关的非艾滋病定义性疾病逐渐增多,心血管疾病、慢性肾脏疾病、骨病和癌症等慢性非传染性疾病所致的疾病负担不断增加。预测到2030年,84%的PLWH将至少患有一种合并症,28%的PLWH将患有3种及以上合并症[2]。世界卫生组织将共病定义为一个人同时患有两种及以上慢性病[4],可能导致老年PLWH生活质量下降、社会心理功能受损、疾病预后不良和死亡风险增加。多种疾病也会导致医疗费用增加,加重病人的经济负担。此外,共病往往在社会经济地位较低的人群中较为常见,因此可能加剧健康不平等[4]。因此,本文对老年PLWH的共病现状、影响因素及干预措施进行综述,以期为老年PLWH的治疗和管理提供参考。

1 老年PLWH的共病现状

1.1 北美洲

共有4项研究调查北美洲的老年PLWH共病情况,其中3项来自美国。Arant等[5]在美国东南部农村地区建立了两个45～89岁的老年PLWH队列,第一个队列共病率为18.8%。第二个队列共病率为29.7%。有研究调查了美国医疗监测项目中2009—2014年>50岁的PLWH,发现308例中位年龄为57岁的病人中合并症的平均数量为(4.75±0.32)种,最常见的合并症为高血压(24%)。Kong等[6]分析美国行政医疗保健索赔数据库中发现,PLWH的平均合并症数量为4.61种,多于HIV-的3.94种,预计到2035年,美国≥65岁的PLWH中将有44%患有3种及以上合并症,主要由高血压、血脂异常和糖尿病驱动。另外,一项来自加拿大的研究[7]回顾性地分析了2016—2018年来自加拿大的10个站点的数据发现,共病率远高于美国。常见合并症为神经精神疾病、血脂异常和肥胖。

1.2 欧洲

欧洲的研究中有5项来自意大利。Maggi等[8]调查发现年龄为(57.4±6.5)岁的病人中共病率为61.1%。Maggi等[9]调查发现,在50～59岁组和≥60岁组中共病率分别为74.5%和77.1%,≥60岁的病人合并4种及以上的占比高于50～59岁组(27.1% vs 16.5%)。Guaraldi等[10]调查发现HIV+中共病率为64%。Calcagno等[11]将共病定义为存在3种及以上合并症,对同一队列的分析得出结果显示共病率为49.4%。Guaraldi等[12]调查了77例于25岁时确诊HIV的50～55岁PLWH和22例于50岁确诊HIV的75～80岁PLWH,分别有3.9%和68.2%的病人同时存在3种及以上合并症。以上研究均表明,老年PLWH中共病率随年龄增大而上升。

有4项研究来自法国。Cuzin等[13]调查发现,于2000年后新确诊的病人(31.9%)中共病率为24.1%,于2000年前确诊的病人(68.1%)中共病率为30.9%。常见合并症为血脂异常、高血压和癌症。另外,有3项研究是对多中心前瞻性队列Dat’AIDS的横断面分析。Hentzien等[14]随访分析发现,年龄为(65.7±5.5)岁的病人中22.2%同时患有2种及以上合并症,较普遍的是慢性肾病(20.1%)、糖尿病(14.2%)、CVD(12.2%)。Allavena等[15]随访分析发现,50～74岁组(96.6%)和≥75岁组(3.4%)中分别有40%和67.9%的病人同时患有2种及以上合并症,最常见的合并症为血脂异常(58.3%,60.8%)和高血压(21%,43.5%)。Demontès等[16]随访分析发现,中位年龄为73岁的病人中71%同时患有3种及以上合并症,最普遍的合并症为高血压和高胆固醇血症。可以看出,老年PLWH中共病率呈上升趋势,合并症的种类在不断变化,血脂异常和高血压较为常见。

Negredo等[17]研究发现,HIV+和HIV-的平均年龄分别为64岁和66岁,分别有31%和8.5%的老年人同时患有3种及以上合并症,PLWH中的常见合并症为脂质异常、癌症和骨质减少/骨质疏松,>70岁的PLWH中心血管疾病危险因素和合并症数量显著增加。Branas等[18]调查发现,中位年龄为56.6岁的病人中38.3%同时患有3种及以上合并症。Serrao等[19]调查发现,年龄为(59.4±7.5)岁的病人中26.4%患有2种非艾滋病相关合并症,34.7%患有3种及以上合并症,较常见的是高胆固醇血症(60.8%)和动脉高血压(39.7%)。Loste等[20]调查发现,75.8%的病人患有3种及以上合并症,以血脂异常(70.3%)、动脉高血压(54.9%)和骨质疏松/骨质减少(44%)多见。Levett等[21]调查发现,病人的合并症数量中位数为7种,以心血管疾病(72%)和神经系统疾病(63%)常见。由此可见,PLWH合并症仍以血脂异常和高血压为主。

1.3 亚非拉

现有研究多集中于北美洲和欧洲,亚洲、非洲和拉丁美洲的研究较少。Naito等[22]于2009年4月—2019年3月在日本招募了28 089例PLWH,共病率在50～59岁组和≥70岁组分别为69.7%和88.7%,≥70岁的病人中有53.6%患有4种及以上合并症。较常见的合并症是糖尿病、高血压和脂质紊乱。Obimakinde等[23]于2018年4月—6月按1∶2的比例招募尼日利亚>60岁的HIV+和HIV-,结果显示62例HIV+年龄为(63.9±4.0)岁,共病数为(3.6±2.1)种,51.7%患有2种及以上慢性合并症,以高血压(29%)和类风湿性关节炎(27.4%)为主。Belaunzaran—Zamudio等[24]分析了2000—2015年间加勒比、艾滋病流行病学网络中3 415例≥50岁PLWH的数据,该队列的数据来自7个拉丁美洲国家,纳入病人的中位年龄为50.8(50.4～54.6)岁,共病率为40%,较常见的合并症是血脂异常、高血压和精神疾病。Maciel等[25]于2016年1月1日—6月30日调查巴西南部208例≥50岁的HIV+和208例HIV-,结果发现PLWH的共病率为63.9%,显著高于HIV-的43.3%,患病率差异主要由于肾病、肝病和骨病造成,PLWH中合并症以高血压(62%)、骨病(52.9%)、肝病(25.5%)为主。

上述亚非拉国家的共病率与意大利相似,高于其他欧洲国家和美国,但研究数量较少,未来仍需更多大样本研究调查亚非拉国家老年PLWH的共病情况。

2 影响因素

2.1 人口学因素

年龄是老年PLWH非艾滋病相关慢性合并症共病的独立影响因素[12]。由于衰老的自然过程,老年PLWH比年轻病人的合并症患病率更高,Roomaney等对南非第5次全国艾滋病普查中15岁以上的PLWH进行了二次分析,发现50岁以上的老年PLWH合并症患病率几乎是50岁以下PLWH的5倍[OR=4.7,95%CI(3.1,7.0)]。在老年PLWH中,共病率和共病数量也随年龄增长而增加[15,19,22-23]。Branas等[18]的研究表明生理年龄越大,合并症数量越多,≥65岁的病人患有3种或4种合并症的比例显著高于50～54岁的年轻老年人组(33.9% vs 22.4%,P=0.01)。Demontes等[16]通过Logistic回归分析发现年龄与共病率呈正相关[OR=1.14,95%CI( 1.02,1.28),P=0.026)]。Brunetta等[7]的研究表明,随着年龄增长合并症的数量不断增加、共病病人比例不断增大,特定合并症的患病率因年龄组而异,血脂异常的患病率随年龄增长而增加,升为≥70岁年龄组最常见的合并症,而肝脏疾病患病率先升后降,在≥70岁年龄组中的患病率低于60～69岁组。Guaraldi等[12]将研究对象分为50～55岁组和75～80岁组,控制两组的HIV感染时间均为25年,发现后者共病率高于前者(68.2% vs 3.9%),表明生理年龄独立于HIV感染时间而影响共病的发生。

2.2 HIV感染持续时间

HIV感染持续时间与老年PLWH的共病率和合并症数量呈正相关。Branas等[18]的研究发现HIV确诊时间越长,病人的合并症数量越多,1996年前确诊的长期HIV幸存者患有5种及以上合并症的比例是1996年后新确诊者的2倍。Serrao等[19]的研究也发现了HIV感染持续时间和合并症数量之间的正相关关系。Obimakinde等[23]的研究发现慢性共病与HIV感染持续时间较长相关,这可能是因为HIV感染会加速衰老过程,导致与年龄相关的慢性合并症出现在更年轻的时候且发病率和患病率较高。Maciel等[25]的研究也发现了HIV感染持续时间与共病率呈正相关。Cuzin等[13]发现2000年前确诊者的共病率显著高于2000年后确诊者(P<0.000 1),Calcago等[11]也发现HIV持续时间是老年PLWH共病的预测因子。Guaraldi等[10]的Logistic回归发现HIV感染时间超过20年是共病的独立预测因素[OR= 1.56,95%CI(0.97,2.49),P=0.07)],而不是与年龄本身有关。然而,Demontes等[16]的Logistic回归分析发现共病与年龄有关,而与HIV确诊时间无关(P=0.169)。目前,对年龄和HIV感染持续时间对共病的独立影响尚存争议,仍需进一步研究三者之间的关系,并厘清年龄和HIV感染影响非艾滋病定义合并症的机制和过程。

2.3 免疫激活和炎症反应

除了自然衰老作用,一些HIV特异性因素可能会影响老年PLWH的共病率。HIV感染本身可诱导白细胞募集、血小板黏附和凝血功能紊乱等炎症反应和免疫激活,导致线粒体功能障碍和免疫缺陷。CD4细胞最低值是免疫缺陷严重程度的标志之一,CD4/CD8比值是反映免疫激活和炎症的免疫恢复标志物,现有研究发现CD4计数和CD4/CD8比率可预测PLWH部分非HIV定义性疾病。Demontes等[16]研究发现老年PLWH的共病率与CD4/CD8比率低、CD4细胞计数<200/μL有关,HIV引起的慢性免疫缺陷和免疫激活可能导致加速衰老。Obimakinde等[23]研究发现最低点CD4细胞计数与老年PLWH的共病显著相关,这表明即使经过ART治疗CD4细胞计数恢复正常,其正常功能也无法重建,在中低收入国家的老年PLWH中尽早开始ART治疗,对降低共病发生风险可能有益。然而,Brunetta等[7]未发现CD4细胞与共病的关系,较低的CD4细胞计数与共病率无关,该研究中年龄<50岁的女性比>50岁的女性和所有年龄段的男性的最低CD4细胞计数更低,作者认为这可能是由于加拿大女性往往比男性更晚诊断出HIV导致治疗延误。Calcagno等[11]发现具有标准化T细胞亚群即CD4/CD8比率≥1且CD4细胞计数≥500/μL的老年PLWH共病患病率显著更高,作者认为这可能是由于ART的毒性作用和HIV感染持续时间较长有关,这可能具有幸存者效应,具有标准化T细胞亚群的病人经ART治疗时间较长且获得了较好的病毒抑制效果,生存期延长,可能使得共病率偏高。已证实标准化T细胞亚群是慢性阻塞性肺疾病、非HIV相关癌症等单一合并症的保护因素[11]。未来需要更多研究探索CD4计数、CD4/CD8比率等与老年PLWH共病之间的关系。

2.4 ART方案

老年PLWH的共病与ART方案及暴露时间有关。Maggi等[8]研究发现共病率与ART暴露时间有关,ART治疗时间>3年者共病率显著高于≤3年者。在50～59岁年龄组中,ART暴露时间较长与心血管疾病、血脂异常和骨质减少/骨质疏松风险增加有关,但与中枢神经系统紊乱和恶性肿瘤无关。Allavena等[15]的研究发现合并症种类与ART有关,老年PLWH使用第一代抗逆转录病毒药物较频繁,第一代蛋白酶抑制剂可能导致代谢综合征、心血管疾病风险增高、脂肪萎缩和线粒体毒性。Maciel等[25]也发现,共病率与ART治疗时间呈正相关。ART有效抑制病毒复制的同时,也会导致线粒体功能障碍,最终导致细胞衰竭和凋亡,引起一系列合并症。然而由于HIV储库的存在及病毒未完全消除,一旦停用ART病毒血症会回到ART治疗前相似水平,再次导致免疫缺陷。ART治疗对PLWH利大于弊,必须坚持终身治疗,对于ART存在的毒副作用,应根据病人特征和共病情况选择合适的ART方案,如有异常及时调整方案和予以针对性治疗。

3 干预

3.1 加强早期筛查

针对老年PLWH的高合并症及共病负担,应遵循艾滋病初级保健指南等的规定,加强慢性合并症的早期筛查和预防性护理。Molley等[26]调查了1 582例>50岁接受ART治疗的PLWH,发现在过去3年内,只有48.7%的病人有心血管疾病风险评估记录,仅16.7%进行了骨折风险评估,说明对老年PLWH中高发病风险的合并症筛查监测不足,这不利于共病的预防和管理。建议对老年PLWH加强合并症筛查和管理。Guaraldi等[12]也认为应对老年PLWH进行常规的慢性合并症筛查。系统的筛查有利于发现慢性病的早期表现及征兆,并针对高危因素进行干预和管理,以减少共病率和合并症数。Obimakinde等[33]建议老年PLWH也应对非HIV相关疾病进行早期主动筛查,提高对医务人员筛查建议的依从性,尤其是对于慢性共病,若出现早期症状应予以高度警惕,早发现、早治疗。

3.2 提供综合护理

老年人共病问题已为老年病学家所熟知,但在HIV管理中尚未纳入对非HIV定义性合并症的评估和护理。随着PLWH的共病率增加,亚专科会诊需求增多,协调亚专科护理并确定优先次序成为需要关注的问题,这需要新的护理模式来解决HIV及其合并症的综合负担和复杂性。Knight等[27]对南非的23例≥50岁的PLWH的半结构化深入访谈中,病人提出非HIV相关慢性病的治疗与HIV治疗不在同一家医疗机构,需要额外预约或转诊,且二者往往相距较远,这导致病人可能由于时间冲突或忘记预约而错过治疗。另外,这需要耗费大量的时间、精力和金钱,对于老年人而言远距离就医对身体而言也是一项挑战。Kiplagat等[28]认为同时管理HIV和各项合并症是老年PLWH长期护理的关键,为病人提供综合护理、将慢性病纳入HIV管理可以为病人减少时间和经济成本,提高病人的治疗依从性,并减少PLWH在非HIV诊疗机构就诊的病耻感。

Singh等[29]认为应将老年病学纳入HIV医学的管理范畴,加强对HIV专科医生在老年病学方面的培训。纽约市的长老会医院和威尔康奈尔医疗中心已开展了一项旨在满足老年PLWH治疗需求的计划,该计划在HIV诊所内提供综合老年护理,每周由两位老年病医生轮流提供老年专科疾病咨询,并在一天结束时参加门诊跨学科查房,与HIV专科医生、精神科医生、营养学家等积极沟通,发现问题并予以解决。这种做法值得借鉴。孤立地提供HIV和非HIV相关慢性合并症的治疗不利于老年PLWH的共病管理,易导致病人对慢性合并症疏于治疗。因此,需整合HIV和老年疾病管理,提供综合护理服务。部分发达国家已开展相关整合计划,其效果仍需进一步跟踪和评价。未来研究需结合各个国家和地区的医疗水平和共病特征制订综合护理计划,进行试点并推广应用。

3.3 选择合适的ART方案

ART是有效抑制病毒复制、延缓疾病进程和延长PLWH预期寿命的关键,但其不良反应无法完全避免。血脂异常是老年PLWH中常见的合并症之一,以司他夫定、齐多夫定为代表的第一代逆转录酶抑制剂对体内脂肪数量及脂肪分布影响较大,可引起血浆总胆固醇、极低密度脂蛋白和三酰甘油升高,而阿巴卡韦、拉米夫定等第二代NRTI中上述问题得以改善,对血脂影响较小。当代的蛋白酶抑制剂洛匹那韦对脂质存在负面影响[30],对于存在血脂异常风险的病人应及时调整用药方案,视情况配合降脂药物使用。Guaraldi等[12]认为及时开展ART治疗并选择毒副作用较小的治疗方案可能减轻未来的共病负担。Eu等[31]提出ART治疗方案的选择应基于合并症、共病和多药治疗的管理,兼顾安全性和有效性,根据病人的慢性病风险因素选择适合的ART方案,尽量减少ART对血脂、肾小球功能、骨骼矿物质密度等的负面影响。

3.4 管理可改变因素

虽然HIV感染和ART带来的负面影响无可避免,但我们可以关注并干预影响老年PLWH共病的可改变因素。有研究显示,老年PLWH共病病人的健康素养评分每增加1分,实现持久病毒抑制的概率就会增加约15%,说明对于患有共病的老年PLWH,提高健康素养可能改善其预后及健康生活质量。据此,应开展针对提高老年PLWH健康素养的教育计划,帮助老年PLWH形成健康的生活习惯,提高服药依从性。Kristine等[31]提出在艾滋病护理中,应在原有老年护理的五“M”原则上增加第6个“M”,即可改变因素,增加对老年PLWH的生活方式干预,如戒烟、避免物质滥用、运动锻炼和健康饮食等,这有助于减轻老年PLWH的合并症负担,延长预期寿命。Eu等提出合并症的筛查应包括对可改变危险因素的收集,从而有针对性地指导病人改变生活方式。传统的年龄相关慢性病的危险因素仍在老年PLWH中发挥重要作用,应加强对老年PLWH的饮食、运动和服药依从性健康教育,以加强病人的自我管理能力。

4 小结

目前,国外已有越来越多研究聚焦于老年PLWH的共病情况及管理,但研究主要集中在北美洲和欧洲的发达国家,亚非拉国家的相关研究较少,且样本量相对较小。除了自然衰老作用和影响一般人群共病的因素,老年PLWH受到HIV特异性因素的影响,HIV感染持续时间、免疫激活和炎症反应和ART方案都会影响老年人的共病情况。未来应针对老年PLWH共病的影响因素,制定具有针对性的干预策略,将艾滋病管理和老年病学管理相结合,联合多学科制定综合护理方案,进行干预性验证后推广应用,以提高对老年PLWH的共病管理和防治能力。