常用宫内节育器异位的发生风险:基于监测数据的信号挖掘和验证*

施雯慧 王冠融 林 洁 巴 磊 周 健 杨月华 姚 捷 孙志明

江苏省卫生健康发展研究中心 国家卫生健康委计划生育药具不良反应监测中心(210036)

【提 要】 目的 分析常用宫内节育器(intrauterine device,IUD)的异位发生风险,为促进IUD的安全使用提供依据。方法 采用比例报告比值比的方法对2016年10月1日至2019年9月30日收集的IUD不良事件报告数据库进行信号检测,并与同时间段的IUD放置类型的人群使用信息数据库进行联接,计算常用IUD的异位发生粗率,对信号进行初步验证。结果 信号检测结果提示,IUD异位的可疑信号涉及MCu、MCuⅡ、MYCu、金属单环、OCu、元宫200型和宫铜200型等类型,数据库记录链接分析结果表明,16种IUD异位的3年累计发生粗率为0.32‰,其中MCu、MCuⅡ、MYCu高于平均水平,相对危险度分别为4.15(95%CI:1.01～17.12)、2.84(95%CI:1.21～6.67)和5.32(95%CI:2.39～11.84)。结论 信号检测方法应用于IUD不良事件监测数据有一定可行性。本研究提示应关注MCu系列IUD的异位发生风险,建议生产厂家对发生原因进行深入分析,产品说明书应增加对相关风险因素的提示以指导临床规范使用,减少严重伤害事件的发生。

宫内节育器(intrauterine device,IUD)是我国育龄妇女采用的最主要的避孕措施,约有1.07亿人使用,占各种避孕措施的51.55%[1]。IUD具有安全、长效、可逆、经济等优点,但作为第Ⅲ类医疗器械,置入人体后不可避免地存在风险。异位是使用IUD可能出现的严重伤害事件之一,指IUD离开正常子宫腔,部分或完全嵌入肌层,或异位于腹腔、阔韧带,包括部分异位、完全异位和子宫外异位[2]。IUD异位发生概率虽低,但对育龄妇女的健康影响极大[3],需要治疗甚至借助手术以减轻伤害。

据不完全统计,目前国内上市的IUD有50余种[4],其中大多数为我国自主研发的含铜IUD。不同含铜IUD间的异位风险是否有差异尚不得而知。现有文献对于IUD异位的研究多采用个案病例报道、病例系列的方法[5-8],证据等级不高;但IUD异位的发生概率低,若开展队列研究耗时较长,需投入大量的人力、物力和财力。国家卫生健康委计划生育药具不良反应监测中心(下简称中心)开发运行的避孕药具不良反应/不良事件监测系统已累计收集全国31个省市51万份IUD不良事件报告,覆盖6800余万育龄人群的避孕药具使用情况。本研究采用信号检测和数据库联接相结合的方法,对监测数据进行挖掘,探讨不同类型IUD的异位发生风险,为促进IUD的安全使用提供依据。

资料与方法

1.资料来源

数据来源于中心避孕药具不良反应报告监测系统,选取116个国家监测点自2016年10月1日至2019年9月30日的IUD不良事件个例报告,以及同时间段的IUD放置类型的人群使用信息。

进行信号检测时,仅使用IUD不良事件报告数据(选择IUD类型、不良事件类型作为分析变量),每例报告均经过关联性评价[9]。进行信号验证时,将IUD不良事件报告数据(以不同类型IUD的不良事件数作为分子)与IUD放置类型的人群使用信息数据(以不同类型IUD的放置数作为分母)进行记录链接,计算不同类型IUD异位的发生粗率。监测点纳入标准为:2017-2019年间任一年每百万人口IUD不良事件报告数>300例且当年4个季度的IUD放置类型季度统计信息完整。

2.质量控制

采用系统自动审核和人工现场核查相结合的方式来进行质量控制[9]。系统自动审核指由计算机根据设定的规则,对报告中的关键变量进行异常值和逻辑关系核查,保证数据的完整性和规范性;人工现场核查指每年中心组织对监测点县乡两级报告机构开展现场质控,评估个例报告和季度统计表的真实性和准确性。

3.统计学方法

(1)信号检测

采用比例报告比值比(proportional reporting ratio, PRR)的方法进行信号检测,比较目标IUD的所有不良事件报告中,发生目标不良事件(即IUD异位)的构成与其他IUD发生目标不良事件的构成之比(假设目标IUD发生目标不良事件数为a,目标IUD发生非目标不良事件数为b,非目标IUD发生目标不良事件数为c,非目标IUD发生非目标不良事件数为d)。计算公式[10]为:

信号判定标准为:PRR的95%CI下限>1。

(2)信号初步验证

将IUD不良事件报告数据库与IUD放置的人群使用信息数据库进行联接,计算常用IUD异位的发生粗率,计算公式如下:

其中,ei指放置第i年因发生异位而停用的总例数,Wi指观察期满i年的育龄妇女总例数,ri表示使用IUD第i年的异位发生粗率,Ri表示使用IUD满i年的异位发生粗率。本研究的数据分析使用SAS 9.3软件完成。

结 果

1.IUD异位严重伤害事件报告情况

2017-2019年共收到国家监测点452例IUD异位报告,其中部分异位439例,子宫外异位13例。按年份计,2018年报告数与2017年基本持平,2019年报告数较2017年增长58.54%;按地区计,东部地区报告数最多,占总报告数的42.70%,西部地区其次,中部地区最少;按IUD类型计,元宫200型、宫铜200型和MYCu居前三位,分别占总报告数的18.58%、13.27%和9.07%,见表1。

表1 2017-2019年IUD异位严重伤害事件报告情况

2.信号检测情况

(1)IUD异位信号

对2017-2019年国家监测点上报的IUD不良事件报告数据库进行信号检测,涉及42种IUD,7种不良事件。根据信号的判定标准,IUD异位信号涉及7种IUD,其中信号值居前三位的为MCu、MCuⅡ和金属单环,见表2。

表2 IUD异位信号列表

(2)IUD异位信号值的季度变化

不同类型IUD的信号值变化趋势各不相同(因金属单环已停产,未进行分析)。MCu和MYCu自2017年第3季度开始成为信号(95%CI下限>1),随后MCu的PRR值波动上升,稳定在3左右;MYCu的PRR值波动下降,稳定在2左右。MCuⅡ自2017年第1季度起为有意义信号,PRR值在第2季度达到顶点,随后下降,维持在3左右。OCu和宫铜200分别自2019年第3季度和2018年第4季度起成为信号,PRR值始终小于2。元宫200型每季度均为有意义信号,但PRR值从开始的4.39逐季度降至1.71,见图1。

图1 IUD异位信号值的季度变化趋势

3.IUD异位的发生粗率

16种IUD异位的3年累计发生粗率为0.32‰,其中MYCu、MCu和MCuⅡ高于平均水平,相对危险度分别为5.32(95%CI:2.39～11.84)、4.15(95%CI:1.01～17.12)和2.84(95%CI:1.21～6.67),见表3。

表3 2017-2019年IUD异位累计发生粗率*

讨 论

基于不良事件自愿报告数据库进行信号检测,在药物警戒领域的应用已较为成熟。常用的信号检测算法有报告比值比法(reporting odds ratio,ROR)、比例报告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)、贝叶斯置信传播神经网络法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)、多项伽马泊松缩减法(multi-item gamma Poisson shrinker,MGPS)等[10]。每种算法各有优劣,且信号检测的效能往往并非取决于选择哪种算法而取决于信号的判定阈值[11-12]。PRR计算简单直观,是欧洲药品管理局[13]和美国食品药品监督管理局[14]常规使用的信号检测算法之一,但应用于医疗器械不良事件报告数据的研究尚不多见。本研究首次利用PRR对IUD不良事件监测数据进行分析,发现异位信号涉及MCu、MCuⅡ、MYCu、金属单环、OCu、元宫200型和宫铜200型等七种IUD。而通过数据库连接计算不同类型IUD的异位发生粗率,结果证实了MCu、MCuⅡ和MYCu发生异位的风险高于平均水平。可见基于信号检测进行IUD严重伤害事件预警是可行的,但也需注意,信号检测结果只能辅助决定哪些信号值得关注和进一步研究,不能证实因果关系。

MCu、MCuⅡ和MYCu均具有相同的开放式V形TiNi形状记忆合金支架,支架两端固压两个铜粒,靠支架的弹张力使铜粒弹处在两子宫角近输卵管开口处;MCuⅡ相较MCu,两侧臂增加毛细铜管,能把铜送到宫腔高、中、低部位;MYCu则在MCuⅡ的基础上增加了吲哚美辛,降低放置初期出血和腹痛的发生[15]。国内几项样本量较大的多中心临床试验结果表明[16-18],MCu系列IUD脱落率低、避孕效果好,且均未报道有异位的发生。但多个地区的病例系列报告[19-21]提示MCu系列IUD发生异位的案例不在少数。贾璐等[22]分析307例取器困难患者发现,未绝经患者异位的IUD类型以MCu型为主,范立慧等[23]对门诊取器失败的98例患者临床资料进行分析,MCu异位的占90.82%,且有32例患者超声提示IUD位置正常,但在宫腔镜下见IUD出现异位,表现为一侧臂部分嵌顿或双侧臂部分嵌顿,嵌入肌层深度<1/4。国内外多项关于IUD异位风险因素的研究表明,IUD异位可能与哺乳期或产后6个月内放置、置器者临床经验、产次、流产史、放置术中腹痛、放置后出现疼痛副反应等有关[10,24-27]。综上所述,MCu系列IUD临床试验中几乎没有报道异位的原因可能是:哺乳期放置的对象占比较少、置器者经过统一培训后放置技巧熟练等。陆静等[28]分析,MCu系列IUD支架两端的铜粒较重而支架纤细,可能使IUD整体重量失衡;由于两侧宫角相对于子宫其他部位肌层较薄,若置入宫腔后IUD两臂不能弹顶在宫角输卵管开口处,易导致IUD嵌入肌层或异位于子宫外。

本研究的结果提示应关注MCu系列IUD的异位风险,考虑到其异位发生粗率并未超出既往文献报道的上限(0.3‰～2.6‰)[24-25,29-30],建议生产企业应对MCu系列IUD异位的发生原因和发生特点进行分析,采取风险控制措施,如在产品说明书中增加对相关风险因素的提示,即尽量避免在哺乳期放置;强调放置方法的重要性,提示放置位置异常可能导致的异位风险;术后随访时尽量行超声检查IUD位置,尤其对出现腹痛症状的患者。

本研究的优势在于,相较于前瞻性研究,监测数据能提供更大样本的研究人群,分析耗时短,也能反映真实世界情况;局限性包括:IUD不良事件个例报告与IUD使用人群信息并非一一对应,只能得到发生粗率而非发生率;被动监测存在漏报可能;由于个案例数有限,未对部分异位、子宫外异位进一步分析。建议医疗机构应规范IUD放置及取出的登记,减少IUD不良事件尤其是严重伤害事件的漏报;有条件的地区可依托已有的卫生/妇幼健康相关信息系统,建立避孕药具使用人群队列,开展主动监测,为避孕药具的安全性评价提供更可靠的数据来源。