天南星的研究进展及其质量标志物的预测分析

王连睿，苗明三（河南中医药大学药学院，河南 郑州 450046）

天南星为天南星科植物天南星Arisaemaerubescens（Wall.）Schott.、异叶天南星ArisaemaheterophyllumBlume.或东北天南星Arisaema.amurenseMaxim.的干燥块茎[1]，具有散结消肿、燥湿化痰、祛风定惊的功效，用于治疗顽痰咳嗽、风痰眩晕、中风痰壅、口眼歪斜、半身不遂、癫痫、惊风、破伤风等疾病[2]。唐代之前的本草著作均以虎掌命名，首次以“虎掌”之名载于《神农本草经》[3]中，列为下品。宋代《本草拾遗》中首次以“天南星”之名出现，主治金创、瘀血和伤折[4]。天南星具有一定的毒性，古代其生品仅外用，经炮制后可口服[2]。

目前天南星的质量标准体系有待完善，如含量测定项较单一，仅测定总黄酮含量；缺少对毒性物质的检验；缺少毒效关联特点研究等，限制了其药用资源的充分开发和应用。中药材的质量与其所含化学成分密切相关，是其发挥药理活性的物质基础[5]。故本文通过对天南星化学成分、药理作用的概括总结，并基于刘昌孝院士提出的质量标志物（quality marker，Q-marker）理论[6]对天南星质量标志物进行预测分析，以期为天南星的质量控制方法提供科学依据和研究思路。

1 化学成分研究

天南星的化学成分复杂，主要含有黄酮类、生物碱类、苷类、酯类、木脂素、萜类、甾醇类成分，以及丰富的氨基酸和微量元素。

1.1 黄酮类目前从天南星中分离出的黄酮类化合物主要有夏佛托苷、异夏佛托苷及芹菜素糖苷类化合物。见表1。

表1 天南星中的黄酮类化合物Table 1 Flavonoids in Arisaematis Rhizoma

1.2 生物碱类生物碱类化合物是天南星发挥药理活性的主要物质基础，但目前从天南星中分离得到的生物碱较少。见表2。

表2 天南星中的生物碱类化合物Table 2 Alkaloids in Arisaematis Rhizoma

1.3 苷类和酯类近年来从天南星中分离出的苷类和酯类化合物较多，主要包括脑苷脂类化合物、二酰基甘油基半乳糖苷类化合物和甘油基甘油内酯衍生物。见表3。

表3 天南星中的苷类和酯类化合物Table 3 Glycosides and esters in Arisaematis Rhizoma

1.4 木脂素、苯丙素和苯环衍生物1995年首次从天南星块茎中发现苯环衍生物丹皮酚（paeonol），近年来关于天南星中的木脂素、苯丙素和苯环衍生物报道较多。见表4。

表4 天南星中的木脂素、苯丙素和苯环衍生物Table 4 Lignans，phenylpropanoids and benzene derivatives in Arisaematis Rhizoma

1.5 甾醇和萜类目前从天南星中发现的甾醇和萜类化合物较少，但其中的β-谷甾醇、豆甾醇、甘露醇等成分具有显著的抗炎、镇痛药理活性。见表5。

表5 天南星中的甾醇和萜类化合物Table 5 Sterols and terpenes in Arisaematis Rhizoma

1.6 氨基酸天南星中氨基酸含量丰富，目前已从天南星中共提取分离出39种氨基酸化合物[26-29]。见表6。

表6 天南星中的氨基酸化合物Table 6 Amino acids in Arisaematis Rhizoma

1.7 微量元素天南星中含有丰富的微量元素。季申等[26]采用ICAP9000 型电感偶合等离子体光谱仪从天南星中检测出Ca、P、Mg 等21 种微量元素。康艳萍[30]通过火焰原子吸收光谱法在天南星药材及其水煎煮液中检测出Zn、Cu、Mn、Fe、Mg、Cr 等微量元素。

1.8 其他居羚等[31]使用超高效液相-高分辨串联质谱法从天南星中分离出柠檬酸、丁二酸、壬二酸、癸二酸等有机酸。苏振丽和王广树等[32-33]先后均从东北天南星块茎中提取出蔗糖和松二糖。Rozema 等[34]从东北天南星中分离出脂肪链糖苷arisaenosides A，B，C。Liu 等[35]从天南星中分离出凝集素，并进行进一步纯化，采用高效液相色谱和聚丙烯酰胺凝胶电泳法鉴定其分子量为12 kDa。杨嘉等[36]使用水蒸气蒸馏法和气质联用法在天南星中分离鉴定出了52 个新挥发油成分。

2 药理作用

天南星具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、镇静、祛痰等药理作用。

2.1 抗肿瘤近年来对天南星的抗肿瘤活性已有广泛报道。李凤等[37]发现天南星水提物通过调控丙酮酸激酶M2型（pyruvate kinase M2，PKM2）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的表达，抑制胃癌大鼠细胞的生长。张志林等[38]报道天南星醇提物对移植性肿瘤细胞株肉瘤S180 和肝癌H22具有明显抑制作用。刘雪娇等[39]报道天南星提取物通过逆转肺癌细胞顺铂耐药性，促使肺癌细胞凋亡，其机制可能与调控微小RNA-320（microRNA-320，miR-320），进而靶向下调细胞周期相关转录因子1（E2F transcription factor 1，E2F1）表达有关。赵重博等[40]实验发现制天南星多糖在浓度0.2 mg·mL-1时开始抑制人肺癌细胞株A549 细胞的生长。Feng等[41]从异叶天南星中分离出凝集素（Arisaema heterophyllum agglutinin，AHA），发现其对人肺癌细胞株A549 具有一定的细胞毒性。董微等[42]建立子宫纤维瘤模型，连续15 d 对实验组小鼠腹腔注射剂量为4 mg·mL-1的鲜天南星水提液，模型组、正常组小鼠注射等体积生理盐水。结果发现鲜天南星水提取物对小鼠子宫纤维瘤具有一定抑制作用。

2.2 抗菌作用李杨等[43]报道天南星生药和饮片提取物均具有不同程度的抑菌活性，其中乙酸乙酯提取物抑菌作用最强。刘芳等[44]发现天南星不同部位醇提物对供试菌的抑制作用有所差异，块茎优于叶，叶优于茎。袁建军[45]通过皿内对峙法初筛和牛津杯法复筛发现天南星中4株内生细菌对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌3种标靶菌具有较强的抑菌活性。Wang 等[10]测定天南星中所含化合物尾孢素酰胺、木霉素、（3S）-3，6，7-三羟基-α-四氢萘酮、β-谷甾醇对4种植物病原真菌（氧化假单胞菌、茄形假丝酵母菌、炭疽菌和稻瘟病菌）及2 种植物病原菌（黄单胞菌和米黄单胞菌）的抗菌活性，发现（3S）-3，6，7-三羟基-α-四氢萘酮对氧化假单胞菌和茄形假丝酵母菌具有显著的抑制作用。

2.3 抗炎作用Zhao等[46]发现天南星水提物对Ⅱ型胶原诱导的大鼠关节炎具有一定的治疗作用。李杨等[47]发现天南星块茎醇提取物、乙酸乙酯提取物和天南星果实石油醚提取物均具有显著的抗炎作用，并推测其抗炎机制为降低血管通透性。王泊宁等[48]通过角叉菜胶致大鼠足跖肿胀实验和二甲苯致小鼠耳肿胀实验发现天南星-生姜药对具有良好的抗炎活性。

2.4 镇痛、镇静作用聂容珍等[49]研究表明，生天南星水提物和制天南星水提物均具有镇痛活性，且生品镇痛活性高于炮制品。王芹等[50]构建大鼠胫骨癌痛模型，以天南星总黄酮纳米凝胶外用给药干预，通过比较各组间指标差异，发现其具有一定的镇痛和护骨作用。王泊宁[48]通过醋酸扭体实验和热板试验发现天南星-生姜药对具有一定外周镇痛活性，且存在剂量依赖性。此外，天南星的醇提物还有一定的镇静活性，与戊巴比妥纳合用可达到协同增效的作用[2]。

2.5 祛痰作用研究表明，灌胃给予家兔1 g·kg-1天南星煎剂，可促进家兔呼吸道黏液分泌，其机制可能与天南星中的皂苷化合物有关，口服后反射性刺激机体黏膜，促进呼吸道黏液分泌增加，稀释痰液，从而发挥祛痰作用[2，51]。聂荣珍等[49]进行小鼠气管酚红排泌实验，发现天南星生品和制品均能增加小鼠气管酚红排泌量，说明天南星具有明显祛痰作用。

2.6 其他作用天南星还具有杀虫、促炎、抗惊厥等作用。刘丽华等[52]采用MTT法和流式细胞仪检测，发现不同浓度东北天南星生物总碱均能一定程度抑制草地贪夜蛾Spodoptera frugiperda 21（Sf21）细胞凋亡。王卫等[53]发现天南星中提取出的凝集素蛋白通过NF-κB 信号通路释放大量炎性因子，从而诱导炎症的发生。杨蓉等[54]建立不同种类的惊厥动物模型，发现天南星超临界CO2乙醇萃取物对各惊厥模型具有拮抗作用。

3 天南星质量标志物的预测分析

刘昌孝院士于2016年提出中药Q-marker 的概念，旨在完善中药及其复方质量标准的不足，建立科学、可量化的质量评价[55-56]。中药Q-marker是存在于中药材和中药产品中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质，作为反映中药安全性和有效性的标示性物质进行质量控制[57]。本文基于Q-marker 概念对天南星的Qmarker进行预测分析，以期为建立天南星科学合理的质量控制标准提供参考。

3.1 基于传统药效和药性的Q-marker 预测分析传统功效是中药临床应用的重要依据，是中药有效性的高度概括。天南星味苦、辛，性温，归肺、肝、脾经，具有散结消肿、燥湿化痰、祛风定惊的功效。其与传统功效相关的药效作用为抗炎、消肿、镇痛、镇静、祛痰等。传统五味理论认为，苦味药可活血化瘀、清热解毒，辛味药能化痰燥湿、祛风散结[58]。现代药理研究表明，苦、辛物质基础分别为生物碱和挥发油类化合物[59-60]。天南星中的生物碱具有抗炎、镇痛、解热等活性[61]，其主要含有吡啶、哌啶和β-咔啉类等化合物；挥发油消肿、祛痰、祛风等作用显著。上述药理活性与天南星传统药效基本吻合。《素问·宣明五气》云“五味所入，辛入肺”[62]。在归肺经中药中苷类含量最高，其次为黄酮、挥发油等成分，主要包括抗炎、祛痰、解热镇痛等药理作用[63-64]，这与天南星的传统功效相对应。综上所述，可将生物碱、挥发油、苷类、黄酮类化合物作为天南星的Q-marker的重要参考。

3.2 基于新的药效作用的Q-marker 预测分析近年来，随着对天南星的深入研究，其功效不再局限于《中国药典》所记载的散结消肿、燥湿化痰、祛风定惊，发现了诸多新的药理活性，如抗肿瘤、杀虫、美白等。唐化勇等[65]研究发现，天南星多糖通过影响细胞周期，同时抑制Wnt/β-catenin 信号通路，从而抑制肾癌细胞GRC-1 的生长。姜爽等[66]建立S180 荷瘤小鼠模型，考察天南星多糖对小鼠移植瘤的抑制作用，发现天南星多糖通过提高小鼠血清中TNF-α和IL-2 两种抗肿瘤免疫因子水平，提高机体的抗肿瘤能力。杜树山等[67]报道天南星中的黄酮化合物夏佛托苷和异夏佛托苷具有较高的杀虫活性，其LC50分别为114.66、323.09 μg·mL-1，具有成为防治线虫的先导化合物的潜力。研究[68]表明，天南星中的夏佛托苷通过抑制α-黑素细胞刺激素，增加黑色素细胞自噬，抑制黑色素生成，从而具有一定的美白作用。综上所述，可将多糖、夏佛托苷、异夏佛托苷作为天南星的Q-marker的候选对象。

3.3 基于炮制前后成分变化的Q-marker 预测分析中药材进行加工时，其化学成分会受到不同炮制方法的影响，使药效和理化性质发生改变[62]。天南星的炮制方法繁杂，《中国药典》自1953年第1版起均采用姜矾制法炮制天南星。此法是当前炮制天南星应用最多的方法[69]。吴鲁东等[70]采用酸性染料比色法测定天南星生品、中间品、炮制品总生物碱的含量，显示炮制品生物碱含量下降近1倍。祁春艳等[71]报道夏佛托苷、异夏佛托苷、尿苷、腺苷等物质炮制前后含量发生变化，推测可能与炮制过程中加入生姜和白矾有关，同时水处理和加热也影响其含量变化。王贺鹏等[72]发现不同批次天南星炮制后内源性毒性物质草酸钙含量降幅为25.6%～78.3%，且炮制后均未检测到凝集素蛋白条带，显示天南星炮制后毒性显著降低。赵重博等[73]检测天南星炮制前后中性多糖的变化，发现炮制前后均存在中性多糖，但生品的中性多糖含量为炮制品的1.4 倍。除姜矾炮制法外，胆汁炮制法亦应用广泛，李瑶[74]报道胆南星中夏佛托苷与异夏佛托苷含量均低于天南星。综上所述，可将生物碱、夏佛托苷、异夏佛托苷、草酸钙、凝集素蛋白、中性多糖等在炮制前后有明显改变的成分作为天南星的Q-marker的重要来源。

3.4 基于植物亲缘学和特有性成分的Q-marker 预测分析天南星是天南星科Araceae Juss.天南星属ArisaemaMart.植物天南星、异叶天南星或东北天南星的干燥块茎。天南星属约150余种，主要分布于热带和温带，我国产82 种，广泛分布于南北各省[75]。天南星属主要含有黄酮类、生物碱类、苷类、凝集素类、甾醇及脂肪酸类等多种化学成分，具有镇痛、镇静、抗炎、祛痰、抗肿瘤等药理作用，与中药材天南星基本化学成分和药理作用相似[76]。以黄酮苷为代表的黄酮类化合物被认为是天南星的主要活性成分之一，其中夏佛托苷和异夏佛托苷含量最为丰富，二者在杀线虫、抗黑素瘤等方面发挥着重要作用[69]。近年来夏佛托苷和异夏佛托苷在多种天南星属植物中均有所发现，可作为其特征性成分，并且不同基原、产地的天南星夏佛托苷和异夏佛托苷含量差异明显[24，77-78]。上述研究结果为夏佛托苷和异夏佛托苷等黄酮类化合物作为天南星Q-marker 提供了参考依据。

3.5 基于不同产地和采收时期的Q-marker 预测分析中药材的产地和采收时期与其成分含量密切相关，是中药质量控制的关键环节[79]。李欣等[78]选取福建、贵州、四川、湖北、安徽等10 个产地的天南星，以HPLC法测定不同产地天南星中夏佛托苷及异夏佛托苷的含量，发现不同产地间所测含量存在显著的差异，其中四川地区的含量最高，东北、浙江等地区的含量较低。柳莲[16]利用HPLC 测定河南、河北、广西、云南、安徽、吉林共6个产地天南星的秋水仙碱含量，结果显示河南产地天南星秋水仙碱含量最高，安徽产地含量最低。居羚等[80]于2009年4月至10月定期采集江苏南京牛首山的异叶天南星，参考《中国药典》以HPLC 和分光光度法分析其黄酮含量，发现其在生长期内先扬后抑，6月份含量最高，然后逐渐下降至8月底，9月、10月含量趋于稳定，总黄酮含量均符合《中国药典》标准。该地区异叶天南星5月开花，7月份处于生长旺期，块茎增长迅速，单位质量分布的黄酮含量降低，8～10月进入生长成熟期，持续消耗黄酮；而4、5月份块茎个头小，外表皮难剥离，6～8月块茎生长迅速，至8月底块茎最为个大饱满，且易剥离。综合考虑，于立秋时节进行采挖最为适宜。综上所述，可将夏佛托苷和异夏佛托苷等黄酮类化合物、秋水仙碱作为天南星的Q-marker筛选的重要对象。

3.6 基于复方配伍的Q-marker 预测分析天南星入药历史悠久，临床上多以复方配伍的形式使用，根据不同药物组合治疗不同病证。天南星-生姜药对具有显著的抗炎及外周镇痛活性，其抗炎镇痛物质基础与其含有的甾醇类化合物密切相关，如β-谷甾醇、豆甾醇、甘露醇等，其机制与调节相关炎症因子水平、对NF-κB 相关信号通路产生影响及调节免疫系统等有关[81]。网络药理学研究[82]表明，天南星-生姜药对所含有的β-谷甾醇、豆甾醇等共有活性成分，可以通过大麻素受体1（cannabinoid receptor 1，CNR1）、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、丝裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、细胞色素氧化酶P450 3A4（cytochrome oxidase P450 3A4，CYP3A4）等多个靶点发挥抗炎镇痛的作用。半夏-天南星药对治疗肺癌的关键成分可能为其共有的化合物β-谷甾醇、豆甾醇等成分；丝/苏氨酸蛋白激酶1（serine/threonineprotein kinase 1，AKT1）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、胱天蛋白酶3（Caspase-3，CASP3）等靶点为半夏-天南星治疗肺癌的关键靶点[83]。综上所述，可将β-谷甾醇、豆甾醇、甘露醇等甾醇类化合物作为天南星潜在的Q-marker。

4 讨论

天南星作为我国传统的中药材，化学成分丰富，临床应用广泛，具有重要的药用价值。目前国内外学者在天南星的化学成分、药理作用和质量评价等方面的研究取得了较大进展，但仍存在一系列问题，如天南星品种较多，其化学成分较为复杂，现阶段对天南星的化学成分研究不够深入，缺少对其发挥药理活性的单体成分的研究。此外，天南星生物碱类成分药理作用显著，应用前景广泛，但目前相关研究匮乏[24]；天南星主要功效燥湿化痰的物质基础尚不清楚，此前研究仅明确为皂苷类成分，但未具体到某单一成分[69]；天南星属于有毒中药，临床多经过炮制后使用，炮制后化学成分和药理作用可能会发生改变，对其质量控制产生一定影响[49]，但炮制前后差异的相关研究欠深入。

本文在天南星的化学成分、药理作用进行系统综述的基础上，从传统药效和药性、新的药效作用、炮制前后成分变化、植物亲缘学和特有性成分等方面对天南星的Q-marker 进行预测分析，建议将夏佛托苷、异夏佛托苷等黄酮，β-谷甾醇、豆甾醇等甾醇，以及生物碱、挥发油、多糖、草酸钙、凝集素蛋白等成分作为天南星Q-marker 潜在的选择对象，为天南星质量控制体系的建立提供科学参考。