钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病大血管病变的临床疗效

周书敏 张 洋

糖尿病大血管病变是临床常见疾病，组织坏死、脂肪聚集、脂代谢紊乱均是导致疾病发生发展的主要因素[1]。与非糖尿病人群相比，糖尿病大血管病变患者患动脉粥样硬化的风险较高，而且患此病的人群呈年轻化趋势，可极大地威胁患者的生命[2-3]。因此，当糖尿病大血管病变患者血管受损时，应及时给予治疗。糖尿病大血管病变患者机体亲环素A（CypA）水平升高，可导致内皮细胞损伤，影响疾病进展[4]。糖尿病大血管病变患者会发生脂代谢紊乱，导致血管内皮细胞功能不全，释放大量炎症因子等，所以通过抑制代谢紊乱，改善炎症损伤，对减少疾病发生具有重要作用。高血糖增加了晚期糖化终末产物（AGEs）生成和氧化应激，而氧化应激与糖化反应相互作用可显著增加AGEs 的生成，共同作用导致糖尿病大血管病变的发生。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂作为降糖药，可抑制机体对葡萄糖的吸收，增加葡萄糖排泄量，进而降低血糖水平，还可通过渗透性利尿降低血压，对血管有较强的保护作用[5]。SGLT2抑制剂具有一定降压作用，可通过增加肾脏对葡萄糖的排泄，引起渗透性利尿，减少肾脏对钠的重吸收，促进Na+流向近端肾小球细胞，导致机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制[6]。目前，国外已有多个临床试验完成了SGLT2抑制剂治疗糖尿病大血管病变有效性及安全性的研究，但对SGLT2抑制剂治疗糖尿病大血管病变患者CypA影响的研究较少。本研究就SGLT2抑制剂对糖尿病大血管病变患者CypA、氧化应激、糖脂代谢及炎症指标的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年5月至2021年3月广州开发区医院收治的60 例糖尿病大血管病变患者作为研究对象，随机分为A 组和B 组，各30 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）符合糖尿病大血管病变诊断标准[2]；2）入院前未服用其他血脂调节药物；3）患者及家属均知晓研究内容并签署了知情同意书。排除标准：1）心脏病；2）肝脏、肾脏功能障碍；3）近期服用过抗生素；4）恶性肿瘤；5）免疫性疾病。

1.3 治疗方法

A 组服用盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370）治疗，0.5 g/次，3 次/d，并注射门冬胰岛素30 注射液（诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20140140），2 次/d，此外患者还需服用降压药。B 组在A 组治疗基础上服用SGLT2抑制剂达格列净片（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040），10 mg/次，1 次/d。两组均治疗21 d。

1.4 观察指标

1）血清CypA 水平：抽取空腹静脉血3 ml，以3 000 r/min 的速率离心10 min，提取上清液放在-80 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附试验法检测血清CypA 水平，试剂盒均购自北京奥维亚生物技术有限公司。

2）氧化应激指标：抽取空腹静脉血3 ml，以3 000 r/min 的速率离心10 min，提取上清液放在-80 ℃冰箱中保存，采用酶联免疫吸附试验法检测血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）水平，试剂盒均购自北京奥维亚生物技术有限公司。3）糖脂代谢指标：抽取空腹静脉血3 ml，以3 000 r/min 的速率离心10 min，保留上清液，采用全自动生化分析仪检测血清空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPBG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）水平。4）炎症因子：抽取空腹静脉血3 ml，以3 500 r/min 的速率离心5 min，提取上清液，采用酶联免疫吸附试验法检测血清炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）水平，试剂盒均购自北京奥维亚生物技术有限公司。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清CypA 水平

入院时两组血清CypA 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清CypA 水平降低，且B 组血清CypA 水平低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血清CypA 水平比较(ng/ml,±s)

表2 两组患者血清CypA 水平比较(ng/ml,±s)

组别 例数 入院时 治疗后A 组 30 9.76±1.34 4.91±0.82 B 组 30 10.03±2.01 3.22±0.48 t 值 0.146 4.470 P 值 0.885 ＜0.001

2.2 氧化应激指标

入院时两组GSH-Px、SOD、MDA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，与A 组相比，B 组GSH-Px、SOD 水平升高，MDA 水平降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者氧化应激指标比较(±s)

表3 两组患者氧化应激指标比较(±s)

GSH-Px(IU/ml)SOD(IU/ml)MDA(μmol/L)组别 例数入院时 治疗后入院时 治疗后入院时 治疗后A 组 30 76.79±5.26 82.31±4.18 74.19±4.43 81.87±5.66 8.32±2.09 6.47±2.16 B 组 30 77.28±5.22 91.05±4.16 73.74±4.51 91.26±4.35 8.44±2.12 5.07±1.43 t 值 0.362 8.117 0.39 7.205 0.221 2.96 P 值 0.719 ＜0.001 0.698 ＜0.001 0.826 0.004

2.3 糖脂代谢指标

入院时两组2hPBG、FPG、TG、TC 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组2hPBG、FPG、TG、TC 下降，且B 组低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者糖脂代谢指标比较(mmol/L,±s)

表4 两组患者糖脂代谢指标比较(mmol/L,±s)

组别 例数2hPBG FPG TG TC入院时 治疗后入院时 治疗后 入院时 治疗后入院时 治疗后A 组 30 13.89±1.36 9.51±1.27 9.89±1.71 7.29±1.102.88±0.83 1.97±0.74 6.24±1.46 5.99±1.15 B 组 30 13.54±1.33 7.57±1.13 9.55±1.62 5.47±0.992.86±0.80 1.33±0.71 6.16±1.28 4.24±1.03 t 值 1.008 6.251 0.791 6.736 0.095 3.418 0.226 6.209 P 值 0.318 ＜0.001 0.432 ＜0.001 0.925 0.001 0.822 ＜0.001

2.4 炎症因子

入院时两组TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，与A 组相比，B 组TNF-α、IL-6 水平降低，IL-4、IL-10 水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者炎症因子比较(±s)

表5 两组患者炎症因子比较(±s)

组别 例数TNF-α(mg/L)IL-4(ng/L)IL-6(ng/L)IL-10(ng/L)入院时 治疗后入院时 治疗后 入院时 治疗后入院时 治疗后A 组 30 8.67±1.46 7.88±1.29 16.88±3.54 19.38±3.1123.69±5.42 18.47±4.91 97.98±13.33 116.29±12.11 B 组 30 8.63±1.44 6.56±1.06 16.76±3.50 25.02±2.8723.12±5.43 13.16±4.05 96.87±13.28 139.56±10.02 t 值 0.167 4.33 0.132 3.054 0.407 4.57 0.323 5.83 P 值 0.915 ＜0.001 0.895 0.003 0.686 ＜0.001 0.748 ＜0.001

3 讨论

糖尿病大血管病变是一种慢性炎症疾病，而CypA 作为一种前炎症因子，可促进炎症细胞聚集，从而激活炎症反应，最终促进糖尿病大血管病变的发生与发展[7]。本研究结果表明，治疗后B 组血清CypA 水平低于A 组。CypA 可促进炎症因子分泌，从而激活相关信号通路，造成内皮功能损伤，导致动脉粥样硬化的发生，此外高血糖会激活机体氧化应激，从而促进CypA 的分泌，造成恶性循环。SGLT2抑制剂达格列净可有效调控机体血糖，改善氧化应激，抑制CypA 分泌，进而减轻炎症反应，有效改善内皮损伤，缓解疾病症状[8]。

本研究结果表明，治疗后，与A 组相比，B 组GSH-Px、SOD 水平升高，MDA 水平降低。糖尿病大血管病变的主要病理变化是动脉粥样硬化，氧化应激不但会导致胰岛素抵抗、损伤胰岛β 细胞，也会加速动脉粥样硬化的形成，致使血管功能不全、血管内皮细胞损伤引起血栓形成。高糖状态下，细胞中的活性氧（ROS）含量增多，会抑制一氧化氮合酶的功能和内皮源性信号分子一氧化氮（NO）的生成，ROS 与抗氧化系统平衡受损，抗氧化能力降低，机体促进氧化的能力比抗氧化能力高，最终引起氧化应激的发生[9]。自噬是指依赖溶酶体途径降解自身蛋白质和细胞器，从而满足代谢需要和细胞器更新的过程。当肾脏发生氧化应激时，可通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）/促进沉默信息调节因子1（SIRT1）通路激活自噬作用，而SGLT2抑制剂可作用于AMPK/SIRT1 通路，使细胞自噬活动增强，进而降解有毒物质和老化的细胞器，减少氧化应激和炎症反应的发生[10]。氧化应激可由于ROS 升高而对NO 的生成造成不利影响，致使糖尿病大血管病变患者肾脏出现缺血缺氧情况，SGLT2抑制剂可降低ROS 的表达，提高NO 的利用率，减少氧化应激的发生[11-12]。

本研究结果表明，治疗后，与A 组相比，B 组患者2hPBG、FPG、TG、TC 均下降；与A 组相比，B 组患者TNF-α、IL-6 均下降，IL-4、IL-10 均升高。大多数糖尿病大血管病变患者会有脂代谢异常现象，因此调节血脂代谢是治疗的关键。SGLT2抑制剂达格列净可减少动脉粥样硬化生成，改善血糖和血脂，促进脂肪酸生成，改善脂代谢。相关研究表明，炎症因子水平升高是动脉粥样硬化的前期诱因，也是导致血管内皮细胞损伤的主要原因。当血糖升高可使血管内皮细胞通透性增加，加重内皮功能损伤，导致机体TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10 等炎症因子水平紊乱，加重血管损伤。SGLT2抑制剂可增加脂肪酸、酮体和支链氨基酸的利用，减少单核细胞的糖酵解，改善线粒体功能，从而控制炎症反应[13-14]。SGLT2抑制剂可通过激活转录激活因子3（STAT3）抑制巨噬细胞分泌，达到减轻炎症反应发生的目的[15-16]。综上所述，SGLT2抑制剂达格列净可提高糖尿病大血管病变患者CypA 水平，改善氧化应激和脂代谢水平，且具有抗炎作用。