尿路上皮癌的临床病理学特征

周晓蝶，陈巍魏, 余 波, 王 璇，王建军，石群立，饶 秋，鲍 炜

（1.南京大学医学院附属金陵医院/东部战区总医院 a.病理科；b.肿瘤内科，江苏南京 210002；2.南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，江苏南京 210008）

尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是高发的恶性肿瘤之一，其可发生于下尿路（膀胱和尿道）或上尿路（肾盂和输尿管）。膀胱尿路上皮癌（urinary bladder urothelial carcinoma, UBUC）占UC 的90%～95%，是最常见的尿路恶性肿瘤。上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma, UTUC）并不常见，只占UC 的5%～10%。由于UTUC 相对少见，目前UTUC 患者的治疗主要参考UBUC 的治疗方案。

但实际上，UTUC 和UBUC 的临床预后和治疗有所不同。总体来看，UTUC 恶性程度较高，约三分之二的UTUC 在确诊时已处于进展期，而诊断时处于进展期的UBUC 仅占15%～25%[1]。UTUC 在70～90 岁人群中的发病率最高，且男性发病率是女性的3 倍[2]。pT2、pT3肿瘤的5 年癌症相关生存率低于50%，pT4肿瘤的5 年癌症相关生存率不足10%[3]。根治性膀胱切除术(radical cystoprostatectomy，RCP)+双侧盆腔淋巴结清扫+尿流改道是肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer,MIBC）的标准治疗方法。根治性肾输尿管切除术（radical nephroureterectomy，RNU）是目前治疗UTUC 的金标准，手术切除范围包括患侧肾脏、肾周脂肪、输尿管全长及膀胱袖状，旨在完整切除肿瘤的同时减少术后复发的可能，从而提高患者的远期预后。在UTUC 和UBUC 治疗方案中，含顺铂联合化疗被认为是晚期转移性疾病患者的标准治疗方法。

目前国内对UBUC和UTUC的临床病理及其相关性研究较少，本研究回顾性分析UTUC 与UBUC患者的临床病理特征及其差异性，并对术后总生存率（overall survival,OS）的相关因素进行研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随机筛选2017 年5 月至2020 年2 月南京大学医学院附属鼓楼医院收治的80 例行RCP 术后的UBUC 及35 例RUN 术后的UTUC 患者。35 例UTUC 包括肾盂肿瘤有16 例（45．7%），输尿管肿瘤有17 例（48．5%），多灶肿瘤有2 例（5．7%）。UBUC/UTUC 纳入标准为符合以下所有条件：接受开放或腹腔镜RCP 术/RUN 术；病理类型为UC。本研究排除标准为存在以下任意情况：临床资料不完整；术前出现远处转移；术前接受辅助化疗或放疗；UBUC 伴有UTUC 病史或合并UTUC；UTUC 伴有MIBC病史或合并MIBC。

1.2 方法

1.2.1 观察指标

为研究行根治手术的UBUC及UTUC患者的临床病理特征及影响其预后的独立危险因素，回顾性研究的指标包括以下几类。①临床指标，包括患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤位置；②治疗指标，包括手术方式（开放、腹腔镜、机器人辅助）、术中淋巴结清扫、术前CTU 及术后辅助化疗；③病理指标，包括病理分级、分期、淋巴结转移、肿瘤大小、肿瘤形态、单灶/多灶、伴有原位癌、病理学类型、神经侵犯、血管侵犯及切缘阳性。④随访情况，随访方式包括电话随访、门诊随访和住院随访，随访截止时间为2022 年1 月1 日。本研究中，患者术后肿瘤病理学报告均由南京大学医学院病理科高年资医师，按照2016 版WHO 泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类标准进行诊断。

1.2.2 病理分级及分期诊断标准

UBUC 及UTUC 的TNM 分期依据第8版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）膀胱肿瘤、肾盂、输尿管肿瘤分期系统；病理组织学分型依据2016 版WHO 泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类（膀胱）。

2 结果

2.1 UBUC及UTUC的临床病例学特征及差异

本研究共纳入115 例UC 患者，包括97 例（84．4%）男性和18例（15．6%）女性，男女比约为4．7∶1。60 岁以下的患者有16 例（13．9%），60 岁及以上患者有99 例（86．1%），中位年龄为69 岁（四分位数范围IQR 36～88）。术后病理发现71 例（61．7%）处于Ⅲ/Ⅳ期，高级别UC 占95．7%，其中41 例（35．7%）示高级别UC 伴各种分化，神经侵犯29例（25．2%），血管侵犯43 例（37．4%）。共有88 例患者行淋巴结切除术，其中27例淋巴结转移（见表1）。

表1 UBUC和UTUC的临床病理特征Table 1 Clinicopathological features and differences between UBUC and UTUC

续表1

相比UBUC，UTUC 女性发病率更高，而UBUC则更易发生神经侵犯，及血管侵犯、伴发原位癌（见表1）。相对于UTUC，大多数UBUC（91．6% 比42．9%）都进行了淋巴结清扫术，UBUC、UTCU 中位淋巴结数量分别为13（1～34）、4（1～16）。淋巴结转移例数分别为22 例（30．2%）、5 例（33．3%），均约占其总数的三分之一，差异无统计学意义（P=0．807）。相对UTUC，UBUC 处于进展期（Ⅲ、Ⅳ期）比例有更高趋势（63．8%比57．1%,P=0．502），差异无统计学意义。

病理类型上，约有超过1/3 的UBUC（32 例，40．0%）伴有各种分化，而在UTUC 仅有约1/4（9例，25．7%）。UBUC 伴微乳头分化（10例，31．3%）、鳞状分化（8 例，25．0%）和腺样（4 例，12．6%）分化较多；而UTUC 的组织学变异型主要为差分化癌（3 例，33．3%）、肉瘤样型（2 例，22．2%）及神经内分泌分化（2 例，22．2%），差异具有统计学意义（P=0．004）（见图1）。而在年龄、有无吸烟史、临床分期、单/多灶、淋巴结转移等特征方面，组间差异无统计学意义（见表1）。

图1 UC伴各种分化（HE,×200）Figure 1 UC with various differentiation(HE,×200)

2.2 UBUC和UTUC的预后比较

115 例患者中，有42 例患者失访，中位随访时间为32．5 个月（1～54 个月），有17 例死亡（17．2%）。Kaplan-Meier 曲线显示，总人群的3年OS为76．2%，UTUC 患者的OS 略高于UBUC（81．8%比73．8%），但差异尚无统计学意义（P＞0．05）（见图2）。

图2 Kaplan-Meier生存曲线Figure 2 Kaplan-Meier survival curve

单因素Cox 分析中，神经侵犯、血管侵犯、临床分期、淋巴结转移是UC 患者OS 的显著危险因素（P＜0．05），而UC的肿瘤位置（UBUC比UTUC,HR=0．702）不是UC患者OS的显著危险因素（P=0．536）。纳入变量后，行多因素Cox 分析发现，血管侵犯（HR=1．607,P=0．035）和神经侵犯（HR=3．646,P=0．024）是UC患者OS的独立预后因素（见表2）。

表2 115例UC患者根治术后总生存率的危险因素分析Table 2 Analysis of risk factors for overall survival after radical operation in 115 UC patients

3 讨论

3.1 UC的流行病学特征

UBUC 与UTUC 虽然在组织形态学上有相似之处[4]，但75%～85%的UBUC 患者表现为非浸润性，而非浸润性的UTUC 只有1/3。此外，在一些分子研究中发现UBUC 与UTUC 之间也有不同。UBUC好发于老年人，中位患病年龄约为70 岁。随着年龄的增长，UBUC 的发病率也随之增加，发病率高峰在70～90 岁[5]。本研究UBUC 和UTUC 患者的中位年龄分别为69 岁、68 岁，较文献报道的略微年轻。发达国家UBUC 的发病率更高。相比之下，由于血吸虫病的流行，在一些非洲和亚洲国家，膀胱鳞状细胞癌的发病率很高[6]。吸烟显著增加了UBUC 和UTUC 的发生风险，并且在某些人群中吸烟致UBUC 的风险提高了一倍[7]。本研究中，有吸烟史的比例不论在UBUC 还是在UTUC 中都较低（分别为21．2%、8．6%），且差异无统计学意义。

3.2 UC的病理学类型

尿路上皮覆盖泌尿道从肾内集合系统、输尿管、膀胱到尿道。尿路上皮的基底干细胞增殖并分化为管腔细胞，最后是伞细胞。在这个成熟过程中，UC 可以产生于每个细胞的表型。因此，UC 具有广泛的表型和不同的组织形态学特征[8]。2016年世界卫生组织泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类不超过13 种不同的组织学变异[9]。一些组织学变异与不良预后相关[10]。然而，目前的临床管理受这些不同形态学类型的影响很小。虽然组织学变异主要应用于UBUC 的组织学特征，但也被用来描述UTUC。大部分UBUC 为单纯或经典的UC，1/3则伴有组织学变异[9]，而伴有组织学变异常与高级别及局部晚期相关[11]。相比之下，在UTUC 中，只有1/4 存在组织学变异[12]。与UBUC 一致，UTUC 的组织学变异型与肿瘤的侵袭性相关，是不良预后的独立危险因素[13]。本研究中伴有各种分化的UBUC超过1/3（32 例，40．0%），而UTUC 则有约1/4（9 例，25．7%），基本与文献报道一致。Zamboni 等[14]研究了1 610 例UTUC 患者，发现其中只有9%为组织学变异型，而微乳头分化、鳞状分化及肉瘤样癌的发生率较高，分别为5．0%、2．0%、1．0%；微乳头变异型是唯一与肿瘤复发相关的危险因素，而肉瘤样变异型患者的预后最差。另有一项关于我国UTUC 的研究显示，417 例UTUC 患者中有90 例为组织学变异型（21．6%），其中伴鳞状分化48 例(11．5%)、腺样分化15例(3．65%)、肉瘤样分化6例(1．4%)、小细胞神经内分泌分化4 例(1．0%)、浆细胞样4 例(1．0%)[15]。而本研究的35 例UTUC 患者中，9 例（25．7%）伴组织学变异，其中差分化癌3例（8．6%）、肉瘤样分化2例（5．7%）及神经内分泌分化2 例（5．7%）。Lopez-Beltran 等[16]总结了UBUC 的组织学变异型的相关特征，其中关于其发生率提到如下：鳞状分化，定义为存在细胞间桥或角化，发生在大约20%～40%的UBUC；腺样分化比鳞状分化少见，可能存在于约6%～18%的UBUC 中；微乳头变异型则为2%～5%。本研究结果显示，80 例UBUC 中，32 例（约40．0%）伴组织学变异型，其中伴微乳头分化（10例，12．5%）、鳞状分化（8 例，10．0%）和腺样分化（4例，5．0%）多见。本研究中，不论是UBUC 还是UTUC 患者，伴组织学变异型的发生率与文献报道较为一致，但主要类型不甚相同，这可能与不同病理学专家观察的差异及本研究纳入的UTUC 样本量较少有关。

3.3 UC的临床分期及预后

UC 的临床分期可指导治疗方案选择，并可提示患者预后，至关重要。目前的分期方法可以帮助识别局限性或转移性疾病的患者，但存在其局限性。UTUC 分期在很大程度上与UBUC 相似，差异很小。UTUC 的恶性程度较高，只有1/3的UTUC 患者在确诊时处于非进展期（＜pT2），而UBUC 患者在确诊时处于非进展期的比例则约为75%左右[17]。但也有文献报道显示，更多比例的UBUC 患者在确诊时已处于在进展阶段（≥pT2），且与男性患者相比，女性患者的存活率较低，相反在UTUC 中没有观察到这种差异[18]。本研究结果显示，相对UTUC，UBUC 患者中处于进展期（≥pT2）的比例有更高的趋势，但差异尚无统计学意义[51 例（63．7%）比20 例（57．1%），P＞0．05]，这可能与种族人群及样本选择有关。有报道显示，7 852 例UTUC 患者中有1 004例（12．79%）伴发原位癌；荟萃分析显示，伴发原位癌与RUN术后的预后更差有关，是UTUC一个独立的预后风险因素。而伴发原位癌与RCP 术后的预后无关，不是UBUC 独立的预后风险因素[19]。本研究结果显示，UBUC 伴发原位癌的比例为23．7%，而UTCU的则为2．9%，伴发原位癌不能作为UC 独立的预后因子。UTUC 伴发原位癌的比例明显低于文献报道的比例，可能与样本量少有关。

与膀胱原位癌相比，上尿路原位癌的进展率更低、生存率更高，但除此之外UTUC相较UBUC预后更差[20]。而又有研究数据显示局部侵袭性UC 在上尿路和下尿路的临床表现不同，UTUC 预后优于UBUC，并且淋巴结转移对UC 的临床预后有显著影响[21]。本研究预后结果显示UBUC 及UTUC 的预后并无明显差异，淋巴结转移及肿瘤位置对UC 的预后也并无显著影响，而血管侵犯和神经侵犯是UC 患者OS 的显著预测因子。因关于两者预后的报道相对较少且结论并不一致，可能需要更大样本、长期的研究才可能对两者的预后情况达成共识。

3.4 UC根治术后淋巴结转移情况

据估计，接受根治性手术的UBUC 或UTUC 患者中有1/4 存在淋巴结转移，故对于接受RCP 的患者，建议采用扩大的盆腔淋巴结清扫方式，以有效提高预后和治疗效果；对于UTUC 患者的淋巴结切除术的建议目前尚不明确，但需要根据2 种公认的模板之一进行完整的切除，以最大限度地改善患者的预后[22]。接受扩大淋巴结清扫术的UBUC 患者，其肿瘤分期pTa、pTis、pT1、pT2、pT4、pT4时的淋巴结转移率分别为0、2%、4%、14%、35%和52%[23]。淋巴结转移不良的生存预后相关，N0期和N1期患者的10 年癌症特异性生存率分别为66．9% 和28．8%[23]。

值得注意的是，与UBUC 相比，UTUC 患者在诊断时似乎有更高的淋巴结转移负荷。在加拿大1 029 例接受RUN 治疗的患者队列中，26．8%的患者接受了盆腔淋巴结清扫术，其中27．9%发生淋巴结转移[24]。本研究中UTUC 患者的淋巴结转移率（33．3%）也有高于UBUC 患者（30．2%）的趋势，但差异尚无统计学意义，而值得注意的是，本研究中该比例均高于文献报道的1/4。Crozier等报道了353例接受RCP 和淋巴结清扫的患者，结果显示，清扫淋巴结＞15 个可明显改善患者的肿瘤特异性死亡，强调清扫淋巴结数量越多，患者的生存率也越高[25]。本研究UBUC 患者的中位淋巴结清扫数量为13 个（1～34 个），清扫数量＞15 个淋巴结的患者有31 例（42．5%）。本研究中91．3%的UBUC 患者都进行了淋巴结清扫术；而UTUC 患者中只有15 例（42．9%）进行了淋巴结清扫，包括2 例Ta期至T1期患者及13 例T2期及以上的患者，其中5 例（33．3%）患者经病理证实存在淋巴结转移，均为T2期以上的患者。临床实践中经常忽略UTUC 淋巴结清扫术的重要性，并对其应用仍存在一定的争议。目前欧洲泌尿外科指南推荐，对T2期及以上的UTUC 患者进行区域淋巴结清扫，但实际上在临床实践中，外科医师对患者及其肿瘤特征的评估是选择是否行淋巴结清扫术的关键。Roscigno 等[26]的研究发现，当淋巴结清扫数量＞7个时，可明显改善T2期以上UTUC患者的生存率。本研究结果显示，UTCU 患者的中位淋巴结清扫数量则为4 个（1～16 个），数量相对较少。

综上所述，本研究显示UBUC 与UTUC 的临床病理特征相似，主要区别在于：①相较于UBUC，UTUC 患者中女性的构成比明显高于男性；②UBUC 患者更易发生神经侵犯及血管侵犯、伴发原位癌；③UBUC 的组织学变异型主要为微乳头分化、鳞状分化和腺样分化，而UTUC 的组织学变异型则为差分化癌、肉瘤样分化及神经内分泌分化。血管侵犯和神经侵犯是UC 患者OS 的显著预测因子。由于本研究为回顾性分析，纳入样本量较小，今后还需进一步行大样本的研究验证。

利益冲突说明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本文不涉及伦理批复。

作者贡献/Authors’Contributions

周晓蝶：资料收集、数据整理、病理诊断、论文撰写；陈巍魏、王建军、余波、王璇：资料收集、数据分析及技术支持；鲍炜、饶秋和石群立：病理诊断、研究指导。