应用清透伏邪、育心保脉法中西医结合辨治病毒性心肌炎恢复期心悸

王铭扬 马菡 王清泉 张军平

(1天津中医药大学第一附属医院,天津 300381;2国家中医针灸临床医学研究中心;3天津市滨海新区中医医院)

病毒性心肌炎(VMC)是指由于病毒感染所致的心肌组织急性或慢性炎症病变,多呈局限性,部分呈弥漫性,属于感染性心肌损害疾病〔1〕。我国病毒性心肌炎的发病人数呈逐年增加的趋势,可于婴幼儿到老年人各个年龄段发生,如治疗不及时或自身免疫力低下,极易导致损伤心肌,引发各方面后遗症〔2〕。其中心血管系统方面症状主要表现为胸闷、胸部不适、胸痛及心悸等。迁延日久易造成心肌损伤,诱发扩张型心肌病、冠心病、慢性心力衰竭等,严重影响生活质量。研究表明,在病毒性心肌炎的恢复期当中,及时应用中医药治疗可以明显改善上述情况,防止心血管疾病的发生。

1 病毒性心肌炎的特征与诊断

1.1病毒性心肌炎的常见症状与体征 引起病毒性心肌炎的常见病毒有柯萨奇病毒、艾柯病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、流感与副流感病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、传染性肝炎病毒等,在国内报道中以感染柯萨奇B组第2～6型最为常见,其次为艾柯病毒及腺病毒。患者在感染相关病毒后,如遇适合的条件因子,如发热、感染、剧烈运动、精神创伤等均可诱发病毒性心肌炎。患者患病后症状表现取决于年龄及感染后急性或慢性过程,预后大多良好。研究表明,胸痛是最常见的症状,占95%,其次是呼吸困难,占49%〔3〕。其他典型但非特异性的症状包括疲劳、心悸和晕厥等。另有研究发现,18%～80%的患者有发烧、流感样症状或胃肠道症状的前驱症状〔4〕。其中心脏受累轻者可无症状或有胸闷、胸痛、心悸、乏力等表现。但此类患者易忽略自身症状而延缓就医,易造成心肌损伤,或遇条件因子复发。

1.2病毒性心肌炎的诊断与治疗 对于病毒性心肌炎的诊断,目前心内膜活检仍然是其诊断的金标准,但由于其有创性,在临床中推广及开展受到限制〔5〕。当患者血流动力学不稳定,无法使用更准确的影像学手段时,超声心动图通常是诊断心肌炎的常用方法〔6〕。其在排除心力衰竭或胸痛的其他原因方面起着重要作用,病毒性心肌炎超声心动图最常见的表现是节段性室壁运动异常(最常累及下壁或下外侧壁),舒张期功能障碍伴左室射血分数(LVEF)保留及整体左室收缩功能障碍,同时也可表现为肥大、扩张或限制性心肌病的影像学特征。但由于缺乏特定的超声心动图发现,其诊断准确性有限。冠状动脉CT成像与超声心动图相同,可用于鉴别病毒性心肌炎与缺血性心脏病〔7〕。心脏放射性核素显像能够定位和可视化坏死的心肌区域,当心肌细胞坏死,细胞膜完整性的丧失会导致细胞内蛋白的暴露从而被蛋白抗体标记,但目前现有研究的的数量和结果并不支持用于病毒性心肌炎的确诊〔8〕。心脏磁共振成像目前已成为推荐用于诊断和病毒性心肌炎患者的无创性技术。通过对心脏结构进行评估,结合超声心动图及前驱症状能够对病毒性心肌炎患者提供准确的鉴别诊断及预后评估,从而制定合理的治疗方案〔9,10〕。对于病毒性心肌炎的治疗,目前尚无特异性治疗,针对患者不同时期,不同临床表现及个体差异进行治疗方案的制定。目前对于病毒性心肌炎的治疗主要包括病毒治疗、免疫治疗及对症处理等。其中抗病毒治疗主要用于疾病早期的感染阶段,针对恢复期患者应注意充分休息及应用营养心肌药物,改善心肌代谢。

2 病毒性心肌炎的发病机制

病毒性心肌炎发病后急性期一般持续1～7 d,其中病理机制涉及急性心肌细胞损伤和死亡,病毒接触宿主蛋白及自身免疫反应激活。急性心肌损伤的机制可直接由病毒导致,也可间接发生,并且根据所涉及的致病因素而有所不同。例如,腺病毒和肠道病毒能够通过相同的跨膜受体柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)感染心肌细胞,通过病毒蛋白酶2A介导的宿主蛋白裂解引起严重的细胞病变〔11〕。而细小病毒B19(B19V)则能够直接感染内皮细胞,并通过病毒蛋白A型流感病毒蛋白(NS1)触发促炎细胞因子的释放。其他病毒中,流感病毒由于病毒和心脏抗原的拟合,可以通过激活自身反应性T细胞间接引起心肌炎〔12〕。

2.1炎症反应 病毒性心肌炎感染期的特点是病毒感染和随后对心肌的直接损害。其主要是由先天性和适应性免疫反应引起的心肌炎症、心肌细胞坏死和凋亡所造成的〔13〕。一方面,免疫反应是清除病原体的必要条件;另一方面,持续的过度免疫反应可能会导致心肌损伤乃至扩张型心肌病〔14〕。在VMC中,病毒通过与黑色素瘤分化相关基因(MDA)5、Toll样受体(TLR)等多种途径相互作用来触发先天免疫反应。在病毒感染的早期阶段,MDA5对于调节干扰素(IFN)-α的表达非常重要。研究表明,MDA5的缺失会抑制VMC小鼠IFN-α的表达并使死亡率上升。另外,巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞等可以通过TLR识别病毒,并激活核转录因子(NF)-κB等,促进肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-2和IFN-g等促炎细胞因子的产生〔15〕。研究表明,Th17细胞与心肌炎的进展密切相关,IL-17敲除小鼠心肌炎症程度较对照组相当,但心脏纤维化发生的程度较轻。另有研究发现,在心肌炎或炎症性心肌病患者中调节性T细胞减少,导致患者外周免疫耐受降低,心脏炎症反应增加〔16〕

感染后阶段的主要特征包括心脏重塑、心脏纤维化和心功能障碍。感染期过后,一些患者会出现缓解,包括病毒滴度降低、炎症改善和心肌损伤完全消退。但由于病毒基因组或抗体的持续存在,其他一些患者可能会经历慢性炎症和扩张型心肌病,其中尤其以老年患者多见。持续的心肌感染和(或)T细胞对心脏抗原的不耐受则可能导致慢性炎症〔17,18〕。其结果使促炎细胞因子持续释放,激活基质金属蛋白酶(MMP)并导致纤维化细胞因子的产生,两者结合可能发展为心脏结构重塑和心肌纤维化。同时,心脏抗原的交叉反应也会加剧心肌细胞的损伤,最终损害心功能,甚至出现心力衰竭〔19〕。

2.2线粒体损伤 越来越多的证据表明,线粒体可以作为许多信号通路的靶点,线粒体调节许多基本的细胞功能,其中包括炎症、免疫激活、细胞生长和分化〔20〕。由于线粒体特殊的功能,使其拥有突出的抗病毒能力例如:①受损的线粒体可以释放(ROS)等抗病毒分子,以阻碍病毒生长;②线粒体作为细胞程序性死亡或凋亡的关键节点,病毒感染的细胞可以利用线粒体来限制病毒传播;③线粒体作为宿主免疫信号通路的中枢,向受感染的细胞及其近端组织发出病原体持续入侵的标志〔21〕。线粒体DNA(mtDNA)作为线粒体合成的关键分子,其过度释放被认为是一种可在各种疾病中启动先天免疫和炎症病理因素。受损的线粒体通常通过细胞线粒体自噬进行清楚,但在自噬功能受损的情况下,受损的线粒体可能大量释放mtDNA,使炎症反应加剧〔22〕。

同样,病毒诱导的有缺陷的线粒体的积累可能导致线粒体正常功能受损及病毒毒性增强,从而导致病毒性心肌炎发展为扩张型心肌病。在病毒性心肌炎的多种病理生理学表现中,线粒体能量产生的功能缺陷是最明显的特征〔23〕。动物研究表明,肠道病毒引起的线粒体损伤会使线粒体相关能量代谢基因的表达显著变化〔24〕。同样,细胞色素c氧化酶(线粒体呼吸链中的最终酶,通过将电子从细胞色素c转移来帮助产生ATP)的活性在感染肠道病毒的小鼠分离的心脏线粒体中显著降低〔25〕。

3 病毒性心肌炎心悸的病因病机

中医认为,病毒性心肌炎属于感受外邪之痹。《瘟疫论》中著:“夫疫者,感天地之戾气也。戾气者,非寒、非暑、非暖、非凉,亦非四时交错之气,乃天地别有一种戾气。”故此病属中医疫病范畴,病因不能仅以风寒暑热概括。《黄帝内经》云:“正气存内、邪不可干”。人体感受外邪,邪气伏藏于人体,逾时发病。当正气不足,未能及时清除邪气,或邪气潜伏于正虚之所不宜祛除时,则导致邪气留连,潜伏于体内,待时而发,待机而作,伏邪理论也源于此〔26〕。病毒感染后,对于免疫力较强,没有基础疾病的感染者,病毒侵入人体后,存活时间较短;而对于免疫力较差,有基础疾病的患者,病毒进入机体后不能被免疫系统消灭,可能大量复制,进而侵犯人体的重要脏器,引起一系列的症状〔27〕。

3.1邪伏于心 如《医原纪略》所云:“邪乘虚人,一份虚则感一分邪以凑之,十分虚则感十分邪”。心肌炎患者由于病毒感染后出现胸闷、胸痛心悸等症皆由邪气侵心,热毒内蕴,损伤心脉所致。心主血脉,邪之所凑,其气必虚。邪犯心包必然耗气伤阴,心气不足则血行无力,阴气耗损则运血涩滞,易形成瘀血使脉道不畅,进一步化生痰、热、瘀、毒,遍生诸症。若病程迁延不愈,则易损伤心体,瘀阻脉道。研究表明,在动物及感染患者心肌组织中发现病毒的RNA及明显的巨噬细胞浸润现象,病毒性心肌炎感染可以导致心肌损伤,部分患者在感染过程中或出现心率改变、心电图异常、心肌酶升高等表现。

3.2邪伏于肺 《灵枢·本脏》著:“卫气者,所以温分肉,充皮肤,肥腠理,司开阖者也”。卫气行于脉外,遍布皮肤与脏腑。肺合皮毛,主气,属卫,卫气通于肺。《外感温热篇》云:“温邪上受,首先犯肺,逆传心包”。《济生方》曰:“冒风寒暑湿,闭塞诸经,令人怔忡”。外邪戾气感于体外,首犯肺气,肺虚则卫虚,皮毛不固而汗自出。咽喉为呼吸之门户,肺系之通道,手少阴心经亦循喉咙,故病毒性心肌炎后患者前驱症状中会出现等胸闷、咽痛、呼吸不畅等症,更甚者出现肺部感染,危及生命。《行邪伏邪之别》篇,论述伏邪“先伏而后行者,所谓温疫之邪,伏于膜原,如鸟栖巢,如兽藏穴,营卫所不关,药石所不及”。正气不足,则外邪不尽,潜伏于肺,上布咽喉,预感而发。对于年老体虚患者,恢复期常伴有有咽痛咽痒,咳嗽咳痰,胸闷憋气的临床表现〔28〕。

3.3邪伏于肝 中医认为,肝为五脏之冠,将军之府。气机升降均依赖于肝。若肝气失司,气机升降不利,对于人体情志有很大影响。《素问·灵兰秘典论》云:“肝者,将军之府,谋虑出焉”。所谓神者,以其主乎形气也,若邪伏于肝,则可导致劳累,乏力易疲,情志失调,气机阻滞,产生变证。另外,心具有主宰五脏六腑、形体官窍的一切生理活动和精神意识思维活动的功能。外感邪气首先犯肺,外传心包,使心气不足,神失所依,加之肝气不足,使神失所养,至于情志生变。故病毒性心肌炎患者易出现焦虑、抑郁、失眠等心理及精神方面疾病。

4 应用清透伏邪、育心保脉法的辨治经验

本病乃外感时疫戾气所致,若正气不足,邪伏于内,易受累于心、肺、肝三脏。故对于其治疗应在清透伏邪为主,而对于邪犯心包的患者,应佐以育心保脉,恢复其脏器功能,防止疾病传变。对于恢复期的患者,应关注其不同阶段的表现,根据患者具体症状进行辨证论治,病证结合的同时把握患者核心病机,关注病势走向,发挥中医药在治疗病毒性心肌炎中的优势。

4.1清透伏邪 病毒性心肌炎恢复期患者症状多变,常见有胸闷、心悸、呼吸不畅、情志不舒、失眠等表现,另有研究表明,部分患者感染后出现心肌损伤以及心律失常的表现。中医认为,心主血脉,主神志,邪气受累于心,既有“君主之心”,亦为“神明之心”。针对病毒性心肌炎发病后出现的心血管系统相关症状,既要育心体,养心气,护心脉,也要清除蛰伏于心之外邪,做到扶正与祛邪兼顾。《蠢子集》谓:“治病透字最为先,不得透字总不沾,在表宜透发,在里宜透穿”,邪伏于里则患者正气必虚,若正气充盛则心气得养,血脉能够畅达全身,固护血脉的同时使诸脏得安;扫清余邪则防止疾病传变,缩短病程;血脉调和,恢复气机升降,则神明得安,情志舒畅〔29〕。

对于恢复期病人,常用玉丹荣心方加减,组成:玉竹、丹参、黄芪、炒白术、党参、桂枝、绞股蓝、石斛、连翘、玄参、木蝴蝶、金果榄、炙甘草。其组方取银翘散合四妙勇安汤加减,银翘散独取连翘佐以刺五加、玄参用以透表解毒,扫清伏邪;玉竹、丹参、石斛、绞股蓝益气活血养阴以保护心肌;黄芪、党参固扶正气,温通心阳;桂枝联通表里,调和营卫;木蝴蝶、金果榄清利咽喉,宣畅气机,同时兼顾伏邪藏咽致病情反复。

在临床诊疗过程中,恢复期患者常以老年人居多,表现伴有心悸,胸闷,胸痛,常虚证为主。针对此类患者,扶正祛邪往往有所偏重,虽现有理念中针对老年患者考虑其年事已高,阳气衰弱,需补养气血,当以扶正为主,却时常忽略其致病本因。若体内余邪未肃,一味扶正必然伤阴而耗气伤血,邪气却不得出。本方针对此类情况,扶正与祛邪并重,慎用温阳之品,以活血养阴,平补平泻之法,濡养诸脏使正气内生,同时解毒透表,意图于正邪抗争之际,伏邪宣透而出,使气机畅达,营卫调和,人体安养〔30〕。

4.2未病先防 在病毒性心肌炎发病前,患者常于发病前1～3 w有上呼吸道或肠道感染史,且伴有发热、全身乏力、肌肉酸痛,或者有恶心、呕吐等消化系统症状,往往是大部分患者忽略病毒性心肌炎,延缓就诊时间,引起发病的主要原因,故应注意在清透邪气的同时,宣通肺气,改善患者症状〔31〕。本阶段患者症状多由邪气犯肺,肺卫不固,使肺气使宣,周身气机不利,筋失所养所致,故清透外邪,通达肺气为本阶段的治疗原则。因时疫之痹受各地气候,地理位置,饮食习惯的影响,在临证之时应结合当季时令,饮食习惯,若起病以发于表为特点,初起以卫表证候为主,表现为发热、恶寒、无汗或少汗、头痛、咳嗽等,应佐以发散解表之品,使邪气尽散,则邪袪症消;若患者表现为高热、烦渴、尿赤等症,是因感受外邪后,邪气伏藏于内,因正气不足,逾时而发,初起以里热内郁证候为主,兼有表证,应佐以辛凉养阴之品,以防热灼伤阴而病势难解。另外,由于人体正气盛衰有别,应佐以扶正祛邪之品,所谓“正气存内、邪不可干”。辨明轻重缓急,谨守病机,分而治之〔32〕。

预防当以宣肺解表为主,常用清肺排毒汤加减,组成:麻黄、杏仁、炙甘草、生石膏、桂枝、泽泻、猪苓、白术、茯苓、柴胡、黄芩、姜半夏、生姜、紫菀、款冬花、射干、细辛、山药、枳实、陈皮、广藿香。方中麻黄、杏仁、炙甘草、生石膏取麻杏石甘汤之意,辛凉宣泄,清肺平喘;桂枝温通经脉,助阳化气;茯苓、猪苓、白术、泽泻清热利水,健脾渗湿;黄芩、半夏清热燥湿;紫菀、款冬花、射干止咳化痰,清利咽喉;生姜、细辛温肺化饮,解表散寒;枳实、山药益气养阴,防止宣透太过而伤阴;陈皮、藿香辛开苦降,克时疫戾气之痹。