大细胞肺癌的研究进展

章易童，金儿

大细胞肺癌的研究进展

章易童1，金儿2

1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江杭州 310053；2.杭州市第一人民医院呼吸内科，浙江杭州 310003

大细胞肺癌属非小细胞肺癌范畴，是一种罕见的、侵袭性较强、预后较差的肺部恶性肿瘤，患者多为老年吸烟男性。目前，大细胞肺癌的治疗缺乏临床诊治指南，靶向治疗、免疫治疗等方法均处于探索阶段。本文从大细胞肺癌的临床和病理特征、诊断、治疗及预后等方面对其研究进展进行综述。

大细胞肺癌；发病机制；临床诊断；治疗方法；疾病预后

大细胞肺癌（large cell lung cancer，LCLC）是非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的亚型之一，占肺恶性肿瘤的3%～9%，其诊断通常被排除在腺癌（adenocarcinoma，ADC）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和小细胞肺癌之外[1-2]。LCLC的细胞生长速度和扩散速度较快，侵袭性强，恶性程度高，预后较差，属罕见疾病而引起广泛关注[3-4]。本文对LCLC的研究进展作一综述。

1 LCLC的临床和病理特征

LCLC的临床症状不典型，难与其他类型肺癌相鉴别。原发于中央的LCLC多为息肉样突出至大的支气管内，患者可出现咳嗽、咳痰、咳血、发热等症状；而原发于周围的LCLC分化较差，肿瘤细胞生长迅速，常侵犯胸膜，导致胸痛或胸腔积液[5]。

LCLC以周围性肺癌为主，常位于上肺叶和肺外周，易发于老年男性患者，且吸烟者比例较高[6]。LCLC为实性肿瘤，边界欠清，无包膜包绕，多见坏死和囊性变，可有空洞，瘤体切面呈灰白色，质地中[5]。在病理组织学上，LCLC肿瘤细胞多为大的多边形细胞，呈片状或巢状排列，细胞边界不清，细胞核呈空泡状，核仁突出，有适量的嗜酸性透明细胞质，有丝分裂频繁[7-8]。

2 LCLC的临床诊断

世界卫生组织在2015年的肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类中指出，LCLC的诊断是通过标本的组织形态学检查，并对其进行免疫组织化学和特殊染色完成的[9]。ADC的标志物包括甲状腺转录因子-1、新天门冬氨酸蛋白酶A等；SCC的标志物包括p40、p63、细胞角蛋白5、细胞角蛋白6等[10]。随着免疫标志物在临床中的应用，LCLC被进一步划分为实体ADC和非角化SCC，根据2015版WHO分类仅有免疫组织化学结果不明确或阴性者被视为肺大细胞癌。该分类体系将原属于LCLC的类型剔除，显著降低LCLC所占比例，从而改善诊断精确度[11-12]。2021年版世界卫生组织发布的肺癌分类指出，LCLC的诊断需在上述检查的基础上，进一步排除SMARCA4缺失性未分化肿瘤[13]。

基因组图谱技术可全面分析肿瘤突变，可识别被判定为ADC或SCC的LCC中致癌驱动基因的突变。应用靶向下一代测序和荧光原位杂交技术，可将无免疫表型LCC-NULL组患者分为“偏好ADC”和“偏好SCC”。Chan等[14]对59例无腺鳞癌形态特征的LCC进一步做免疫组化，发现在LCLC-NULL组中，28%的突变与ADC有关，16%的突变与SCC有关，而约56%患者缺乏可识别的谱系特异性改变，提示其潜在的异质性。Rekhtman等[3]研究认为，经免疫组织化学确诊为ADC或无免疫表型的患者存在ADC分子改变特征，而唯一的PIK3CA基因突变发生在具有鳞状结构的LCLC中。

在肿瘤相关基因突变目录数据库中，研究者发现KRAS基因在ADC和SCC中的突变率分别为18%和4%，因此一般将KRAS基因突变归于“偏好ADC”[15]。尽管KRAS在ADC中的突变频率是SCC的4倍以上，但存在错误分类的风险。

3 LCLC的治疗

LCLC缺乏典型临床表现，多数患者在确诊时已处于晚期阶段，其治疗方案与NSCLC相似，可采用外科手术、放疗、化疗等方法。研究表明，微RNA（microRNA，miRNA）、程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）、基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）等在LCLC中的表达水平高于其他亚型。以下主要阐述LCLC的治疗措施。

3.1 外科手术、放疗和化疗

研究表明，外科手术是LCLC的基本治疗手段，经外科手术治疗的患者病死率显著降低[16]。对于Ⅰ/Ⅱ期LCLC患者，单独化疗或放疗的疗效有限，单独化疗可增加Ⅱ期患者的病死风险；对于Ⅲ/Ⅳ期LCLC患者，外科手术或联合化疗和放疗均可显著提高患者的生存率。研究表明，Ⅰ/Ⅱ期与未接受过治疗的患者相比，外科手术可降低约75%的病死率，联合化疗可进一步提高患者生存率，但合并放疗会增加患者的死亡风险[17]。另有研究证实，对于处于IB或更高分期的LCLC患者，术后化疗换着的总生存期优于单独外科手术患者[18]。

3.2 细胞周期抑制剂

细胞周期相关调节基因在LCLC-NULL组患者中的改变频率为48%，高于LCLC-SqCC组和LCLC-ADC组，提示该亚组中有使用细胞周期抑制剂的治疗机会[14]。在LCLC-NULL肿瘤中存在WNT通路突变，但在LCLC-ADC和LCC-SqCC组中未检测到任何突变，因此LCLC可能从WNT抑制剂中获益，但缺少针对这一途径的详细研究。

3.3 免疫治疗

与其他组织学类型的NSCLC相比，PD-L1在LCLC中具有更高的阳性率。当肿瘤比例评分>1%时，LCLC阳性率为81%；当肿瘤比例评分>50%时，PD-L1阳性率为47%[14,19]。LCLC患者在检测到PD-L1高表达后采用派姆单抗疗法，患者症状得以改善且未发现肿瘤再度生长，表明免疫检查点抑制剂可作为PD-L1阳性LCLC患者的一种治疗选择[20]。已有研究显示，即使PD-L1表达低，对于无驱动基因突变的晚期LCLC来说，化学免疫疗法仍有潜在优势[21]。

3.4 靶向治疗

3.4.1 致癌驱动基因 不同类型肺癌存在不同的致癌驱动基因改变。表皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排多表达于ADC中[22]。靶向治疗的可用性使得对NSCLC进行精确分型成为必要。如表皮生长因子受体抑制剂在ADC中更有效，抗血管内皮生长因子药物贝伐珠单抗易致SCC患者肺出血[23-24]。多项研究证实，LCLC中存在EGFR、KRAS、TP53、ROS1和ALK基因改变或重排[3,14]。

3.4.2 miRNA 参与肿瘤发生和发展的非编码RNA可能是NSCLC的潜在治疗靶点[25]。Gong等[26]2组miRNA微阵列表达谱GSE51853和GSE19945，鉴定并确认6个miRNA特异性表达于LCLC组织，而非正常样本和其他肺癌亚型。Dweep等[27]利用miRWalk对假定miRNA靶标进行预测，将77个miRNA靶基因和所有预测的lncRNA导入GO数据库，结果表明LCLC特异性miRNA参与主要生物学过程，其中代谢是miRNA靶基因富集最多的GO项，LCLC特异性miRNA与代谢过程密切相关，表明miRNA可能是治疗的一个重要靶点。

3.5 SDF-1/CXCR4轴

SDF-1/CXCR4轴在靶组织（如肺、肝、骨）中的表达水平较高，对肿瘤的转移、浸润起重要作用。研究显示，抗sdf-1中和抗体能有效地抑制免疫缺陷小鼠中人NSCLC肿瘤的特异性转移[28]。AMD3100和BKT140等药物可通过对SDF-1/CXCR4的特异阻断，从而抑制体内外NSCLC的生长[29]。根据组织学分析，SDF-1是影响ADC和LCLC患者生存的独立参数，抑制SDF-1/CXCR4轴可能成为LCLC的一种潜在治疗方案[30]。

3.6 抗衰老治疗

研究证实，MMP-1在LCLC细胞中的表达水平上调[31]。用shRNA敲除LCLC细胞系（H460 H1299 H661）中MMP-1的表达，以Scramble作为对照，分析衰老标记如诱导衰老相关β-半乳糖苷酶、永久性生长停滞及细胞周期抑制剂CDKN2A的表达，发现LCLC细胞中MMP-1的表达与旁分泌诱导成纤维细胞衰老有关。而由成纤维细胞培养的条件培养基与LCLC细胞系共培养可促进LCLC细胞的生长和侵袭[32]。上述研究还发现，当使用纤维母细胞与shMMP-1 LCLC细胞（H460，H1299）共培养时，这种效应显著减弱，表明MMP-1基因的敲除可抑制共培养的成纤维细胞的促肿瘤活性，破坏LCLC细胞的生长。该研究支持一种抗衰老药物治疗LCLC的新策略。

4 预后及其相关因素

LCLC被认为是预后较差的组织学类型，标记为空的LCLC亚型生存率明显低于标记为阳性的LCLC亚型[3]。LCLC患者的1年生存率为40%、3年生存率为21%、5年生存率为15.6%；作为一种高度恶性的组织学类型肿瘤，LCLC的远处转移以骨转移率最高，其次是脑、肺、肝[17]。一项关于美国人群的队列研究发现，男性、老年、白种人、肿瘤直径>41mm、婚姻状况、美国癌症联合委员会肿瘤分期都是影响LCLC预后的独立因素[16]。但不同研究表明，不同种族间患者的总生存期无显著差别，此外，LCLC病理示低分化或未分化，处于TNM初期和晚期的患者均不利于生存，而任何治疗和淋巴结切除均能明显改善患者生存[17]。

5 小结与展望

LCLC作为罕见病种，其发病率低但预后较差，早期诊断和临床治疗十分重要。LCLC在诊断上强调病理学和免疫组织化学和特殊染色的联合应用，可有效对肺肿瘤进一步分类。根据最新WHO肺肿瘤分类定义为大细胞癌的肺癌，可通过检测是否存在鳞癌或腺癌的基因组谱改变来进一步划分。除常规疗法外，LCLC也可应用靶向治疗和免疫治疗等，但缺乏特异性改变，需强调个体化治疗，尚无标准化治疗方案。此外由于肿瘤基因分析技术的不断进步，许多的通路和相关分子基因被发现，为靶向治疗提供了更多的切入点，但需大量相关实验来排除误差，期待未来研究能进一步完善相应研究。

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（2022–11–16）

（2023–10–05）

R734

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.027

浙江省基础公益研究计划项目（LY19H160031）

金儿，电子信箱：amyier@163.com