脉冲电磁场治疗骨质疏松症的临床研究进展

杨建成 曾玉红

西安交通大学附属西安市红会医院骨质疏松科,陕西 西安 710054

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微观结构受损导致的骨脆性增加并易发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症,特别是原发性骨质疏松症作为一种慢病,需要长期用药。长期用药不但药物的不良反应会逐步显现,并且药物治疗的依从性也会逐渐下降。物理治疗是一种非侵入性的治疗方法,相对于药物更加安全。脉冲电磁场(pulsed electromagnetic field,PEMF)作为一种常用的物理治疗方法,早在1979年就已被美国FDA批准应用于治疗骨折后骨不连[1]。同时PEMF具有减轻疼痛、增强骨质和改善患者功能预后等作用,是国内各级骨质疏松诊疗指南推荐的有效物理治疗工具[2-3]。目前,针对PEMF对骨质疏松的治疗已有多篇综述报道,但是这些文章都侧重于对基础研究及分子机制的总结[4-6]。尽管部分文章也有对临床相关研究的报道,但是相关引用都是英文文献,因而忽视了很多中文文章的重要发现。重要的是基于PEMF形成的各种治疗仪在我国已被广泛应用于骨质疏松症的治疗,因此产生了很多重要的临床数据。基于此,本文对PEMF单独治疗及与抗骨质疏松症药物和运动疗法等联合治疗骨质疏松症的国内外相关临床研究报道进行综述,以期为临床上应用PEMF治疗骨质疏松症提供参考,同时推动PEMF在临床上的广泛应用。

1 脉冲电磁场单独治疗

早期的研究都是单独采用PEMF对骨质疏松症进行治疗,最多辅以钙剂及维生素D(VD)的补充。结果表明PEMF治疗可明显缓解患者的疼痛、改善患者的生活质量与活动能力,部分研究显示对BMD的增加也有一定的作用[7]。

1.1 脉冲电磁场单独治疗对骨质疏松症患者生活质量的影响

疼痛是骨质疏松症患者最常见的表型症状,严重影响患者的生活质量[8-9]。PEMF治疗可缓解骨质疏松症患者疼痛已是其非常确定的疗效之一,因为目前已报道的几乎所有临床研究均表明PEMF可明显缓解患者的疼痛症状[10-12]。例如,王淑霞[13]采用PEMF对98例原发性骨质疏松症患者治疗后,发现疼痛相比于诊治前明显改善。除了疼痛,骨质疏松症引起的活动能力减弱也是影响患者生活质量的因素之一[14]。研究表明PEMF治疗能有效增加骨质疏松患者的限时站起和行走测试(TUG)评分并降低站立位时的前后摆幅指数、矩形面积和轨迹长度,同时增加了行走时的步幅、步速而降低了双支撑相,表明PEMF是降低跌倒风险的有效治疗措施[15]。总之,以上研究表明PEMF治疗可改善骨质疏松症患者的生活质量,表现为减轻疼痛并降低患者的跌倒风险。

1.2 脉冲电磁场单独治疗对骨质疏松症患者骨密度的影响

大量研究显示PEMF能够促进原发性骨质疏松症患者的BMD、维持骨骼健康。基于脉冲电磁场在临上治疗骨折延迟愈合及骨不连的显著效果[16],Bassett教授在上世纪80年代末开展了PEMF对骨质疏松治疗的首次临床研究。他对20名PMOP妇女的前臂进行每天10 h的PEMF持续曝露,发现桡骨BMD在治疗第六周后开始增加,尽管12周后结束治疗,但BMD仍持续增加至18周后才开始下降,直至24周BMD与基线值相比依然增加显著,表明PEMF在增加BMD方面具有一定的远期效果[17]。

在我国,上世纪90年代末游伟等[18]首次对30例PMOP患者进行了PEMF的治疗,结果发现治疗结束后3个月的腰椎与Ward三角区BMD明显增加。此后,国内不断有各种型号的PEMF治疗仪被研制出来,例如XT-2000B型、TY-PEMF型、BG100型及HX2010型等,与之相关的临床研究也如雨后春笋般涌现[19-22]。结果表明在一定的治疗次数、强度及频率下对骨质疏松症患者进行曝露,发现这些治疗仪均能不同程度地提高骨质疏松症患者的BMD。然而,一些研究表明PEMF治疗后对骨质疏松症患者BMD并没有明显的改善效果[23]。这些研究中BMD在PEMF治疗前后无显著差异的一个可能原因是由于研究纳入的样本量太小。因此,将来的研究应提高样本量,同时设置多中心研究,以进一步明确PEMF对BMD的改善效果。

2 脉冲电磁场联合治疗

近年来,越来越多的研究将PEMF与其他疗法联合以研究对骨质疏松症的治疗作用,表明这种联合作用具有更明显的治疗效果。

2.1 脉冲电磁场与抗骨质疏松症药物的联合

临床上使用的抗骨质疏松症药物种类已非常多,大体上可以分为抑制骨吸收类、促进骨形成类、双向调节类及中药等[24]。目前,已有大量有关PEMF与抑制骨吸收类的如降钙素[25]、双膦酸盐类(包括唑来膦酸、阿仑膦酸钠和伊班膦酸钠)[21,26]及活性维生素D及其类似物(α-骨化醇和骨化三醇)[27];与促进骨形成类,主要是特立帕肽[20,22];与中药,包括已上市的淫羊藿总黄酮与仙灵骨葆胶囊及一些医院自制的中药复方制剂[28-30]等抗骨质疏松症药物联合用于治疗原发性及一些继发性骨质疏松症,这些研究结果均表明PEMF与药物的联合应用对骨质疏松症的治疗效果明显优于单独药物治疗,表明脉冲电磁场是值得推荐的辅助治疗工具。

2.2 脉冲电磁场与运动疗法的联合

运动疗法不仅可增强肌力、改善平衡与步行能力,还可增加BMD与骨强度,发挥综合防治作用[31-32]。研究表明PEMF与运动疗法的结合在骨质疏松的治疗上可发挥更好的效果。Ebid等[33]将95名骨质疏松或骨量减少的男性患者随机分为运动治疗组、PEMF组及联合治疗组,在治疗12周后及开始治疗6个月后,联合治疗组腰椎及全髋的BMD明显优于单独治疗组。Eid等[34]则采用有氧训练与PEMF疗法对45名切除了甲状腺的女性患者进行治疗12周,结果显示有氧训练与PEMF联合治疗对患者髋部BMD的增加作用明显强于单独治疗。杨佳[35]将142例老年性骨质疏松患者随机分为PEMF单独治疗组及与间歇性全身振动联合治疗组,在干预24周后,联合治疗组的BMD相较于PEMF单独治疗提升更明显。因此,脉冲电磁场与运动疗法的联合是治疗骨质疏松症的潜在选择。

3 脉冲电磁场的治疗参数

3.1 脉冲电磁场的治疗强度与频率

目前,不同临床研究中使用的PEMF强度与频率各不相同,强度及频率范围分别在0.2～120 mT与1～100 Hz之间。其中,绝大多数临床研究采用的PEMF强度在0.2～20 mT、频率在5～50 Hz之间。在临床上,尚未见不同强度或不同频率的PEMF治疗骨质疏松症的比较研究,但是在动物模型上已有相关的研究报道。例如,Wang等[36]采用强度1.6 mT,频率分别为8、50和75 Hz的PEMF对卵巢切除(OVX)小鼠进行4周的曝露,结果显示50和75 Hz的PEMF明显减弱了OVX小鼠的骨结构恶化,而8 Hz无显著影响。因此,PEMF在临床上应用时频率及强度的选择很重要,不同频率与强度就有可能产生不同的治疗效果[37]。

3.2 脉冲电磁场的治疗时间与周期

通过对临床相关的文献进行回顾发现,在不同研究中PEMF对骨质疏松症患者的治疗时间每次为10～60 min,每天1次,共治疗10～60次,持续时间在14～180 d之间。其中,绝大多数研究采用的治疗时间与周期是30～50 min每次,每天1次,共治疗20～30次,持续时间在28～90 d之间。最常用的治疗方案是40 min每次,每疗程为10次,第一疗程每日1次,第二疗程隔日1次,第三疗程隔2日1次,约2个月[20]。在临床上,还未见比较不同治疗时间与周期对骨质疏松症治疗效果是否有差别的研究。但是田永芝等[38]比较了不同治疗次数对原发性骨质疏松症患者BMD的影响,结果发现PEMF治疗60次后骨质疏松症患者的全髋、股骨颈及腰椎BMD明显高于治疗30次的患者。因此,应用PEMF治疗骨质疏松症时,应注重治疗次数或治疗周期的选择。

4 脉冲电磁场治疗骨质疏松症的机制

大量的基础研究已经证明PEMF可以通过Ca2+/CaM、BMP2/Smad、Wnt/β-catenin及EGFR/MAPK/p38等信号通路促进成骨细胞增殖、分化,而通过RANK/RANKL/OPG与NF-κB信号通路抑制破骨细胞的形成,相关研究已被详细的综述[5,39]。在临床试验中,一般只能通过评价患者血清生化指标判断成骨细胞与破骨细胞的功能状态及被调控的信号分子[40-41]。

4.1 对骨转换标志物的影响

研究表明,骨质疏松症患者在接受PEMF治疗后,血清骨形成标志物如骨碱性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase,BALP)、骨钙素(osteocalcin,OC或bone glaprotein,BGP)、I型前胶原氨基末端肽(type I procollagen amino-terminal peptide,P1NP)及I型前胶原羧基末端肽(type I procollagen carboxyl-terminal peptide,P1CP)明显增加,而骨吸收标志物I型胶原交联C-末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide,CTX)显著降低[19,30,42-44]。然而,对于骨形成标志物,部分研究表明PEMF治疗明显降低了血清BGP/OC及ALP水平[25,35]。不同研究中血清骨形成标志物水平的不同可能与破骨-成骨的偶联机制有关,也有可能与骨质疏松症患者的肝肾功能有关。总之,从PEMF对骨质疏松症患者血清骨转换标志物水平的影响来判断,PEMF可抑制破骨细胞活性,这与体外及动物模型研究结果类似[45]。

4.2 对信号通路的影响

Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞的增殖与分化中起着重要作用,是调控骨正常生长和代谢极为重要的通路[46]。RANKL与破骨细胞表面的RANK结合后促进破骨细胞的分化和激活,而OPG则可竞争性抑制RANKL与RANK的结合抑制破骨细胞功能[47]。在临床研究中,Catalano等[42]发现PMOP患者在接受PEMF治疗后30 d后,患者血清BALP及β-catenin水平显著增加,RANKL/OPG比率明显降低;在治疗60 d后,患者血清BALP及β-catenin明显增加而CTX及RANKL显著降低,表明PEMF可能通过调控RANKL/OPG及Wnt/β-Catenin信号通路调节骨代谢。在动物骨质疏松模型上,几项研究也发现了PEMF对RANKL/OPG及Wnt/β-Catenin信号通路的调控[48-50]。总之,临床研究提示PEMF可能通过调控Wnt/β-Catenin及RANKL/OPG信号通路调节成骨细胞与破骨细胞的功能,进而防止骨质流失,增加骨量。

此外,研究发现PEMF治疗可降低PMOP患者血清PTH水平,提高血清血清25(OH)D2及25(OH)D3水平[51]。另一项研究对脊髓损伤诱导的骨质疏松症患者采取PEMF与降钙素的联合治疗,也发现治疗后患者的血清PTH水平明显降低,而1,25-(OH)2D3水平明显升高,并且与单纯治疗组相比差异显著[25]。这些结果表明PEMF可能通过调控PTH分泌及VD代谢来提高BMD,起到治疗骨质疏松症的作用。

5 结论与展望

本文通过对有关PEMF治疗骨质疏松症的国内外临床研究文献进行综述,发现PEMF在增加骨质疏松症患者BMD、缓解疼痛及改善患者生活质量方面具有一定的治疗效果,特别是在缓解疼痛上效果尤为显著。在实际的临床应用中,将抗骨质疏松症药物与PEMF联用对治疗骨质疏松症是更好的选择,因为联合使用相比单纯PEMF及单纯药物对骨质疏松症的治疗效果更好。在机制方面,PEMF可能通过调控Wnt/β-Catenin及RANKL/OPG信号通路调节骨转换,进而增加骨量、防止骨质流失。然而,PEMF在临床应用方面还面临许多未解决的问题。首先,目前的临床报道都是单中心、小样本量的研究,将来需要大样本量、多中心的随机对照试验以进一步确定PEMF与药物治疗对骨质疏松症的疗效。其次,目前的临床研究大都忽视了对远期预后的观察,未来的应该重视PEMF对降低骨折风险及防止药物并发症等方面的研究。最后,目前不同临床研究中所使用的PEMF参数,如频率与强度都不尽相同,那么不同频率与强度的PEMF对骨质疏松症的效果如何,值得去探索。此外,目前PEMF治疗骨质疏松症的作用机制尚未完全明确,需进一步从临床到动物模型,从整体到细胞、分子等多个层面去系统研究PEMF的作用机制。