度普利尤单抗诱发严重关节疼痛一例报告

汤蕊，郑怀君，李宏

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是以湿疹样皮疹和剧烈瘙痒为特征的一种慢性炎症性皮肤病，主要通过局部外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、光疗，抗组胺药、免疫抑制剂、糖皮质激素等治疗，但由于疗效不佳或耐受性较差，治疗效果并不理想[1]。近年来，生物制剂如度普利尤单抗等逐渐开始应用于中重度AD治疗。度普利尤单抗是一种针对IL-4Rα亚基的全人源单克隆抗体，可抑制IL-4 和IL-13信号转导从而阻断由这些细胞因子介导的Th2型炎症反应[2]。应用度普利尤单抗治疗后，AD患者皮炎及瘙痒、焦虑等症状均得到显著改善，常见不良反应包括结膜炎、注射部位反应和头痛[3]。近年来，随着生物制剂应用的增加，有病例报告患者在接受度普利尤单抗治疗后出现严重关节疼痛等罕见不良反应[4-10]。本文报告1例特应性皮炎患者，接受度普利尤单抗治疗后出现关节严重疼痛的罕见不良反应。

1 病例摘要

1.1 一般资料

患者，女，13岁。因“全身起皮疹3年，加重1个月”于2022年6月25日就诊于本科门诊。患者自幼冬季皮肤干燥明显。于2019年开始反复出现全身起红色皮疹，伴瘙痒，皮疹主要累及颜面、眼睑、颈部、双侧肘窝、腘窝，面颈部、双上肢皮疹严重，下肢皮疹较轻，接触灰尘、猫、狗后加重，曾服用左西替利嗪等多种口服抗组胺药、外用糠酸莫米松等激素药膏治疗效果不佳。

既往史：过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性哮喘6年，春秋季症状重，接触灰尘、猫、狗后易发作，运动后哮喘加重，吸入沙丁胺醇、鼻喷丙酸氟替卡松并服用左西替利嗪有效。出生后对牛奶过敏，逐渐出现奇异果、香蕉、黄瓜和紫甘蓝过敏，诱发口腔过敏综合征。有抗生素过敏史(具体不详)。家中无宠物。

家族史：父母湿疹，哥哥过敏性哮喘。

查体：一般情况好，体质量60 kg，眼睑红肿，球结膜无充血，鼻黏膜苍白水肿，双侧下鼻甲肥大。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。全身皮肤干燥，面部、眼睑、颈部、双上肢、肘窝红斑、斑片，部分融合，抓痕、结痂明显，双下肢散在红斑、丘疹，EASI评分26。

1.2 实验室检查

总IgE 836 kU/L(正常≤60 kU/L)；sIgE筛查：d1(户尘螨)5级/63.9 kUA/L、d2(粉尘螨)6级/>100 kUA/L、hx2 (尘土、尘螨、蟑螂)6级/>100 kUA/L、e1(猫皮屑)4级/49.4 kUA/L、e5(狗皮屑)2级/2.4 kUA/L、t6(刺柏)4级/17.7 kUA/L、t3(白桦)5级/93.3 kUA/L、tx5 (杨树、柳树、榆树、榛树)4级/25.7 kUA/L、w6(艾蒿)3级/5.41 kUA/L、wx7(雏菊、蒲公英、车前草、鹅毛草、一枝黄花)3级/5.46 kUA/L，m3(烟曲霉)、m6(交链孢霉)、mx2(产黄青霉、多主枝孢、烟曲霉、白色念珠菌、链格孢和长蠕孢霉)、i6(蟑螂)、w1(豚草)、w22(葎草)、t11(梧桐)均阴性；fx1(花生、榛子、巴西果、杏仁、椰子)4级/34.6 kUA/L、f1(鸡蛋)、f2(牛奶)、f4(小麦)、f10(芝麻)、f24(虾)、f23(蟹)均阴性(sIgE 0级 <0.35 kUA/L，I级0.35～0.7 kUA/L，II级0.7～3.5 kUA/L，III级3.5～17.5 kUA/L，IV级17.5～50 kUA/L，V级50～100 kUA/L，VI级>100 kUA/L)。

1.3 诊断

根据患者的病史、过敏性疾病个人史、家族史、过敏原检测结果，诊断：(1)特应性皮炎(重度)；(2)过敏性鼻炎；(3)过敏性结膜炎；(4)过敏性哮喘。

1.4 治疗与随诊

2022年6月25日予患者度普利尤单抗600 mg皮下注射治疗，治疗24 h内全身皮肤红斑及瘙痒开始减轻，治疗1周时红斑基本消退、瘙痒缓解，注射后无不良反应。2022年7月9日予第二次度普利尤单抗300 mg皮下注射，患者第二次注射前24 h颈部、双上肢红斑、瘙痒再次发作，于注射后第2天时出现严重全身关节疼痛，累及全身大小关节，包括双侧肩关节、肘关节、腕关节、双手掌指关节、近端远端指间关节、双侧髋关节、膝关节、踝关节，其中左侧肩关节、上下肢关节疼痛最严重，疼痛VAS评分10分，不能行走，不能活动，甚至不能移动，如厕困难，生活不能自理，先后服用两次布洛芬200 mg控制症状，关节严重疼痛持续3～4 d，此后症状逐渐减轻，1周左右关节疼痛完全缓解。之后未再用度普利尤单抗治疗。患者停用度普利尤单抗治疗后仍有全身皮疹瘙痒，严格避免接触过敏原并给予口服抗组胺药、外用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂控制症状有所减轻。

2 讨论

AD是一种慢性炎症性皮肤病，临床以湿疹样皮疹和剧烈瘙痒为特征，可伴发过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、哮喘等过敏性疾病，严重影响患者的生活质量[1]。大量循证医学和真实世界研究结果显示度普利尤单抗治疗中重度AD疗效显著且安全性良好。

度普利尤单抗治疗最常见的不良反应是结膜炎(26.1%)、注射部位反应(5.3%)和头痛(5.5%)[3]。近年来，随着度普利尤单抗应用于AD治疗的增加，有个案病例报告AD患者应用度普利尤单抗治疗后诱发关节疼痛的罕见不良反应(表1)[4-10]。全球药物警戒数据库VigiBase显示，真实世界研究中度普利尤单抗的整体不良反应发生率为0.13%，其中关节痛、关节麻木、关节僵硬、关节肿胀分别占3%，0.03%，0.18%，0.48%[11]。这些患者既往无风湿性疾病及肌肉骨骼等相关病史，在应用度普利尤单抗治疗AD第4～12周内皮疹及瘙痒症状均得到显著改善，但开始治疗后16周内出现全身多处关节疼痛和/或晨僵，导致活动受限，累及膝部、足踝、肩部、肘部、手和手腕的小关节等。血清学检查包括炎症标志物(红细胞沉降率、C反应蛋白)升高/正常、肌酸激酶及自身免疫性疾病指标均正常。超声检查表现为关节周围组织肿胀、滑膜炎、积液、肌腱炎等。

表1 既往报告和本病例度普利尤单抗诱发关节疼痛特征

度普利尤单抗通过特异性结合IL-4Rα，抑制IL-4和IL-13信号转导，从而阻断由这些Th2型炎症因子介导的反应，是其应用于AD治疗的重要机制。但对于其导致关节疼痛的机制目前尚不清楚，目前报道中提出几种可能：IL-4水平降低可能会增加Th1型炎症细胞因子TNFα和IL-6的水平，度普利尤单抗对于IL-4水平的抑制可能通过增加TNFα及IL-6的水平导致关节炎症的发生[4，12]；另有研究表明，IL-4可抑制抗原呈递细胞中IL-23的产生，从而抑制Th17介导的炎症，因此应用度普利尤单抗阻断IL-4信号的转导可能会诱发关节中Th17炎症[13]。

在目前的病例报告中，对于关节疼痛的治疗，通过停用度普利尤单抗、停用度普利尤单抗配合NSAIDs或糖皮质激素药物，部分患者的关节疼痛得到改善。其中2例在未停用度普利尤单抗的情况下应用NSAIDs类或甲氨蝶呤治疗后关节疼痛得到部分缓解。本例患者在接受第2次度普利尤单抗治疗后第2天出现严重全身关节疼痛，不能行走，不能活动，持续3～4 d，服用NSAIDs后症状逐渐减轻，1周左右完全缓解。

本病例及相关文献复习表明，应用度普利尤单抗治疗特应性皮炎16周内，患者可能会出现严重关节疼痛的不良反应，虽然这种不良反应比较少见，但可导致活动受限并严重影响生活质量，需引起医务人员重视。其发病机制尚不明确，通过停用度普利尤单抗和/或配合NSAIDs或糖皮质激素等药物可使症状缓解。