超声技术在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的应用进展

赵阳，宋宏萍，肖迎聪

1 陕西中医药大学医学技术学院，陕西咸阳 712046；

2 空军军医大学附属西京医院超声医学科

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，严重危害女性的身心健康［1］。新辅助化疗（NAC）是乳腺癌的一种术前常规疗法，具有缩小肿瘤体积、治疗腋窝淋巴结转移灶、早期观察瘤体对化疗方案的敏感性等优势［2］。NAC 疗效可因肿瘤分子亚型的不同而有所不同，达到平均病理完全缓解（pCR）率为19%［3］。如果不能早期对NAC 疗效进行评估，会导致肿瘤细胞耐药、病情进展及贻误手术时机，因此早期评估NAC 疗效对于指导临床个体化术前化疗、提高术后生存率具有重要意义［4］。超声检查是利用超声波的物理特性和人体组织声学参数进行成像，结合解剖学、病理生理学及临床医学等学科的医学影像检查技术。与临床检查、乳腺X 线摄影、乳腺磁共振成像（MRI）等评估NAC 疗效的常用检查方法比较，超声检查具有无创、准确、实时、经济、便捷等特点。随着超声技术的不断发展，不同的超声新技术在乳腺癌NAC 疗效的评估方面发挥着各自优势。现就临床中使用较为广泛的超声技术在乳腺癌NAC 疗效评估中的应用展开综述，以期为乳腺癌患者治疗方案的选择及预后评估提供影像学参考。

1 常规超声在乳腺癌NAC疗效评估中的应用

作为常规超声检查方法，手持灰阶超声是评估乳腺癌NAC 疗效最基础也是最常用的方法。研究显示，超声评估乳腺癌NAC 后pCR 在不同肿瘤分子亚型中的诊断效能存在差异，其整体准确率为89.6%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.82，可帮助临床医生为患者选择后续治疗方案提供客观的影像学依据［5］。彩色多普勒超声主要通过观察NAC 前后肿瘤内部血流的变化情况评估NAC 疗效。乳腺癌是一种富血供肿瘤，肿瘤生长速度较快，当肿瘤体积增大后，压迫瘤体内血管，致血流阻力指数（RI）增高［6］；而对乳腺癌NAC敏感的肿瘤，治疗后远端微血管闭塞、新生血管被破坏，导致肿瘤细胞凋亡及缩小［7］。研究表明，NAC 有效者收缩期峰值血流速度（PSV）及RI 降低，彩色多普勒超声检查在预测乳腺癌NAC反应方面可发挥一定价值［8］。但部分肿瘤化疗后出现炎症反应、间质水肿、纤维化或胶原化，使得肿块形态更加不规则且病灶与正常组织界限更模糊，由于手持灰阶超声视野小、操作者依赖性大、可重复性差致无法标准化且精确地评估肿瘤大小变化。

2 弹性成像在乳腺癌NAC疗效评估中的应用

应变弹性成像（SE）及剪切波弹性成像（SWE）是两种临床常用的超声弹性成像方式，SE 通过比较外力加压时成像区内不同组织的形变程度，生成反映组织相对硬度的图像；SWE 是一种通过测量组织弹性数值来判断组织硬度的新兴成像技术。

既往研究表明，肿瘤硬度变化与NAC 反应之间有良好相关性［9］。肿瘤细胞在NAC 后变性坏死，肿瘤细胞外基质重构，组织硬度发生改变［10］。研究显示，弹性成像评估肿块硬度具有预测NAC 疗效的潜力，硬度小的肿块更可能在NAC 后达到pCR［11］。有研究采用SE 对92例乳腺癌患者的NAC 疗效进行评估，发现SE 预测乳腺癌NAC 后pCR 的敏感度为84%，特异度为85%，受试者工作特征AUC 为0.81，提示SE能以测量肿瘤硬度的特性，较准确地评估乳腺癌患者NAC 后的疗效［12］。GU 等［13］前瞻性研究发现，SWE 有助于准确评估和早期预测肿瘤对NAC 的反应，对于乳腺雌激素受体阳性肿瘤，结合细胞核增殖指数可以提高SWE 的预测能力。该研究还表明，SWE 的质量特征频率是预测乳腺癌NAC 后达到pCR 的新型标志物，SWE 可以作为乳腺癌NAC 疗效评价的一种方法。虽然弹性成像有其独特的优势，但是其对操作者要求较高，尤其是在操作时施加力度方面。

3 超声造影（CEUS）在乳腺癌NAC 疗效评估中的应用

乳腺癌是血管依赖性肿瘤，CEUS 可以通过观察乳腺癌NAC 后血流微循环变化评估NAC 疗效。使用CEUS 可以在肿瘤形态变化之前显示病灶内血流变化情况。一项关于CEUS 定量参数的研究表明，乳腺癌NAC 后CEUS 的定量参数峰值强度（PI）下降，达峰时间（TTP）增加，CEUS 的定量参数与乳腺癌NAC 预后有关［14］。AMIOKA 等［15］对完成了4个周期NAC 后的63 名乳腺癌患者进行了CEUS 评估，结果显示PI 对预测乳腺癌患者pCR 具有较高的准确率，其对pCR 预测的敏感度、特异度和准确度分别为95.7%、77.5%及84.1%。此外，CEUS 预测乳腺癌患者pCR 的敏感度高于MRI、特异度高于正电子发射断层、准确度高于X 线计算机断层扫描。近期有研究发现，完成乳腺癌NAC 第2 个周期后可能是使用CEUS 评估局部晚期乳腺癌（LABC）NAC 疗效的最佳时间，通过观察CEUS 定量参数PI、TTP 及平均通过时间（MTT）的变化有助于评估LABC 患者对NAC 的反应［16］。使用CEUS 定量参数作为客观数据来评估NAC疗效，可以客观反映NAC后肿瘤新生血管和微血管的减少情况，从而有助于区分乳腺癌NAC的应答者及无应答者。

此外，对于NAC 后腋窝淋巴结的评估，有研究发现CEUS 检查相关参数、淋巴结髓质和淋巴结长宽比是NAC 后预测腋窝淋巴结pCR 的独立影响因素。这三个影像学特征联合预测患者淋巴结pCR状态的受试者工作特征AUC 为0.882，准确度为78.1%，提示CEUS技术结合传统超声检查可以较准确地预测乳腺癌患者在NAC 后的腋窝淋巴结状况［17］。CEUS 相对于MRI 检查，其造影剂无肾脏毒性，安全性高，且检查费用较低，操作简便，可重复性好，有望成为常规监测乳腺癌NAC 疗效的新型影像学手段。

4 自动乳腺超声（ABUS）在乳腺癌NAC 疗效评估中的应用

ABUS 是一种新型高分辨率乳腺三维超声成像技术，其具有图像标准化、可重复性强、操作者依赖性低、可冠状面成像等优势，可从三维角度多层面观察乳腺结构［18］。ABUS 通过三维重建可获取肿瘤表面积、体积及与周围组织关系等，可明显提高乳腺癌NAC疗效评估的准确性。

既往研究显示，ABUS 预测乳腺癌NAC 后pCR状况的受试者工作特征AUC 为0.890，是评价乳腺癌NAC 疗效的有效手段［19］。多项研究表明，ABUS与乳腺MRI 在乳腺癌NAC 疗效的早期评估中一致性良好，显示出较高的特异度、敏感度及诊断准确率，其评估价值高于手持探头超声［20-22］。另有研究发现，ABUS 与MRI 在测量肿瘤体积变化来评估乳腺癌患者NAC 期间肿瘤反应方面具有良好的相关性，且患者对ABUS 的感受满意度（93%）高于乳腺MRI（12%）［23］。ABUS 不仅克服了手持探头超声的局限性，而且允许重建3D图像及肿瘤大小和体积的测量，ABUS 比MRI 耗时少、费用低，且不需要注射造影剂，可作为中低收入国家评估乳腺肿瘤对NAC反应的方法［24］。但是NAC 后部分肿瘤的退缩方式呈异质性，尤其是非中心性退缩和纤维间质的存在，常导致癌灶边界不易界定，可能影响ABUS 评估的准确性［25］。

5 基于超声影像组学的深度学习（DLR）在乳腺癌NAC疗效评估中的应用

人工智能技术和超声技术的不断发展，为超声影像组学联合人工智能技术在临床上的应用提供了技术支持。DLR 可以从影像图像中提取高维放射学特征，能够捕捉到肉眼无法获得的肿瘤更详细特征，从而更全面地评价乳腺肿瘤［26］。

目前，DLR 已被应用于NAC 疗效评估中。DLR列线图（DLRN）可以准确地预测LABC 患者NAC 后pCR 状态，其在验证队列中的受试者工作特征AUC为0.940，DLRN 表现优于临床预测模型、单一放射学特征预测模型及两位专家对受试者pCR 的预测。同时，DLRN 对于不同乳腺癌亚型的NAC 疗效预测也取得了良好表现。这提示基于超声的DLRN 对NAC 后LABC 患者pCR 有良好的预测价值，可为个体化治疗提供有价值的信息［27］。另有研究在不同时间节点的超声图像基础上建立了两种DLR 模型（DLR-2、DLR-4），用于预测乳腺肿瘤在第二、四疗程NAC 后的反应，发现两个模型都具有良好的表现，DLR-2 的受试者工作特征AUC 为0.812，DLR-4 的受试者工作特征AUC 为0.937。同时，在21 例无反应乳腺癌患者中，有19例被深度学习放射组学管道（DLRP）正确诊断，提示DLRP 可以在早期有效评估乳腺癌NAC 反应［28］。近期有研究提出了两种基于NAC 前和NAC 后超声图像的DLRN 模型，用于独立预测NAC 后肿瘤和腋窝淋巴结的状态。在验证和测试队列中，DLRN 预测pCR 状态的受试者工作特征AUC 分别为0.903 及0.896，灵敏度分别为91.2%及75.0%；DLRN 预测淋巴结转移的受试者工作特征AUC 分别为0.853 和0.863，特异度分别为82.0%和81.8%，阴性预测值分别为81.3%和87.2%。同时，基于不同的乳腺癌亚型，两种DLRN模型也均取得了满意的预测效能。该研究结果显示，DLRN 模型在预测肿瘤状态和腋窝淋巴结状态方面表现优于临床模型，提示使用DLRN 模型从超声图像中提取特征的可行性，通过分别预测肿瘤和腋窝淋巴结的状态，可以更全面地评估乳腺癌患者NAC 疗效［29］。但是，目前DLRN 模型还无法应用于临床，尚需在更大样本量且多中心的临床研究中进行验证。

综上所述，NAC 目前已广泛用于乳腺癌的术前治疗，其疗效的早期评估对指导临床治疗具有重要意义。常规超声、弹性成像、CEUS、ABUS、DLR 等超声技术被应用到乳腺癌NAC 疗效评估的临床工作中，有助于临床医生为乳腺癌患者选择个体化治疗方案、及时调整治疗策略、减轻患者化疗不良反应并改善患者预后。如何更好地评估乳腺癌NAC 的肿瘤反应，目前尚缺乏共识的实践指南。未来可通过常规超声、弹性成像、ABUS 及DLR 等技术的结合应用来监测肿瘤的形态学和功能变化，以帮助临床医生更准确地评估乳腺癌NAC疗效。