美罗培南诱发1例非惊厥性癫痫持续状态☆

何雪桃 张玉虎 陈洁玲 甘蓉

非惊厥性癫痫持续状态（nonconvulsive status epilepticus,NCSE）是一种由多种病因导致的综合征，常见病因包括外伤、卒中、缺血缺氧性脑病、脑炎、药物毒性及撤药反应等[1-4]。虽然有报告美罗培南可引起惊厥性癫痫样发作[5-6]，但其诱发局灶性NCSE的不良反应罕有报告。本文报告1例用美罗培南治疗肺部感染后出现NCSE的病例，以引起临床重视。

1 临床资料

患者，男，66 岁，因“反复咳嗽、发热1 个月，发作性行为异常3 d”于2016 年9 月27 日入院。患者9 月2 日感冒后出现高热，伴咳嗽、咳黄粘痰。外院查胸部CT，考虑双肺感染，血常规白细胞计数16.50×109L-1，诊断为“肺炎”入住外院。先后予“莫西沙星、哌拉西林钠舒巴坦、克林霉素”等抗生素治疗2 周，体温恢复正常出院。9 月19 日再次出现发热、咳嗽。复查胸片提示：右上肺新增病灶，血常规白细胞21×109L-1。再次入住外院，痰培养显示为“铜绿假单胞菌”，9 月22 日予“美罗培南1 g，每8 h 一次”抗感染治疗，体温逐渐恢复正常。9 月25 日患者出现发作性自言自语，行为异常，曾自行离开病房，后经医护人员寻回，事后不能回忆，症状持续3～4 h。遂转入我院呼吸科治疗并请神经科会诊。既往9 年前患“脑梗死”，仅表现为记忆力下降，予治疗后恢复良好，无后遗症状，后一直服用“阿司匹林”。

入院查体：体温36.6℃，脉搏70 次/分，呼吸16 次/分，血压126 mmHg/78 mmHg。双肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音，心脏听诊未见异常，腹软，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢未见浮肿。神经系统检查：神志清，言语清晰，对答切题。脑神经检查未见明显异常。肌张力正常，四肢肌力5级，轻瘫试验阴性，闭目难立征阴性，步态正常。深浅感觉检查未见明显异常，脑膜刺激征阴性，腱反射（++），病理征阴性。血常规：白细胞12.6×109L-1，中性粒细胞比值0.79。电解质：钠131 mmol/L（参考值135～145 mmol/L），氯95.5 mmol/L（参考值96～108 mmol/L），钙1.90 mmol/L（参考值2.25～2.75 mmol/L）。头颅MRI+MRA（图1）：右侧颞叶软化灶，双侧半卵圆中心、基底节-放射冠及双侧额、顶叶皮层下多发腔隙性脑梗死，脑动脉硬化。入院后继续予“美罗培南1 g，每8 h 一次”抗感染治疗，并予补钠、改善饮食后复查电解质，钠138 mmol/L，氯103 mmol/L，钙2.7 mmol/L。动态脑电图监测：发作间期脑电图背景为9～10 Hz的α 节律；发作期脑电图为弥漫性4～6 Hz θ 活动，右侧额区及前颞区（F4、T4 导联）频发尖慢复合波（图2）。同期患者可接触，对答不切题，胡言乱语，交流困难。遂静推安定10 mg，5 min后患者对答切题，但不能回忆之前的细节，且诉疲倦感，思睡。同步脑电图显示：右侧额区及中颞区（F4、T4导联）阵发尖慢复合波消失，背景活动逐渐增快至12～13 Hz 的α 节律（图3）。

图1 头颅MRI+MRA

图2 发作期使用安定前的脑电图

图3 发作期静脉推注10 mg安定，5 min后脑电图

诊治经过：患者表现为发作性精神行为异常，每次持续数小时不等，不伴有惊厥样发作，发作期同步脑电图可见反复癫痫样放电及背景活动改变。临床症状及脑电图异常在静脉使用安定后明显改善，符合NCSE的临床标准和局灶性癫痫持续状态的特点[3，7]。由于患者出现发作性精神行为异常的前3 d开始予“美罗培南”治疗，且入住我院后继续使用该药，临床发作更频繁，另头颅MRI 未见明显的新发病灶，诊断考虑为美罗培南引起的神经毒性诱发NCSE可能性大，遂停用，并予“丙戊酸钠缓释片500 mg，2 次/日”治疗，患者未再发作，1 周后出院遂停用“丙戊酸钠缓释片”，随访6 年未再发作。

2 讨论

NCSE 是指脑电图上出现持续或反复的癫痫样放电，导致患者出现相应的认知、行为及意识状态改变，但无明显惊厥样发作，持续时间超过10～15 min[8-10]，而抗癫痫治疗后临床症状及脑电图有改善的特殊状态[11-12]。在临床实践中并不少见，因其无明显惊厥症状容易被忽视。该例患者表现为发作性精神行为异常，无抽搐等惊厥症状，每次发作持续超过半小时，发作期脑电图见右侧额颞区导联阵发尖慢复合波，伴背景活动减慢，静脉使用苯二氮䓬类药物后临床症状和脑电图的戏剧性变化符合局灶性NCSE[10-11]。NCSE常见的发病原因包括外伤、卒中、缺血缺氧性脑病、脑炎、代谢性脑病、药物毒性及撤药反应等[1-3]。该例患者既往有脑梗死病史，无癫痫及痫性发作史，但头颅MRI 未见新发病灶。另患者入院后曾有电解质紊乱情况，予纠正后临床发作症状无明显改善。但频繁发作的精神行为异常和脑电图异常，在使用美罗培南后出现、停用美罗培南及短期使用抗癫痫药物后完全恢复。因此，病因诊断上支持美罗培南诱发的NCSE，不支持短暂性脑缺血发作、卒中后癫痫、代谢性疾病等原因。

多种抗生素与癫痫发作相关，其中代表性药物包括第三代和第四代头孢菌素类和喹诺酮类药物[13-16]。有报道[17-20]头孢吡肟具有神经毒性作用，可引起NCSE，易被漏诊和误诊。其机制可能与β-内酰胺类抗生素干扰或抑制γ-氨基丁酸（GABA）与GABAA 受体结合[21-22]，导致GABAA 受体抑制使神经元兴奋性增加，从而诱发癫痫持续状态。同属于β-内酰胺类抗生素的碳青霉烯类药物美罗培南因抗菌谱广，对严重的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌感染敏感有效，临床使用越来越广泛，虽其存在诱发癫痫样发作可能[23-26]，但罕见有诱发NCSE 的报告，该例患者在使用美罗培南3 d后出现反复发作性精神行为异常，发作期脑电图见癫痫样放电，停用“美罗培南”后，后续仅短期使用抗癫痫药物，随访6 年未有发作，亦提示NCSE 的发病与美罗培南的使用相关。

在NCSE发病中，老年人、肾功能不全、中枢神经系统损伤是高危因素[27-29]。与以往报告相似，该例患者为老年男性，且有中枢神经系统损伤的病史，但无肾功能不全。KWON 等[30]报告1例既往有脑出血史，MRI遗留左侧额颞区软化灶的36 岁男性病例，因尿路感染予“头孢吡肟”治疗。2 d 后出现失语、意识模糊，EEG 显示左侧额颞区尖慢波节律，诊断为NCSE。停用“头孢吡肟”3 d 后，患者临床症状和EEG 尖慢波节律消失，背景活动恢复正常。此病例与我们报告的病例有两点相同之处，一是患者头颅MRI 均见颅内陈旧性病灶，且病灶均位于涉及认知、精神行为的脑区（额区、颞区）；二是患者发作期EEG 显示的局灶性癫痫样放电的位置均与既往陈旧病灶的位置相一致。由此，我们推测：额颞区陈旧的病灶很可能是使用β-内酰胺类药物后出现NCSE 的高危因素，局灶性NCSE 可能是易损脑区在美罗培南的作用下过度兴奋的结果。

美罗培南诱发NCSE病例罕见，提高临床医生对美罗培南诱发NCSE 的认识，以免误诊和漏诊。对于老年患者，既往有额颞区陈旧病灶者，使用美罗培南需注意其可能引起的神经毒性作用。