男性催乳素细胞腺瘤的研究进展*

李丹婷 综述 谭惠文 余叶蓉 审校

(1.四川大学华西医院健康管理中心·全科医学中心,四川 成都 610041;2.四川大学华西医院内分泌代谢科,四川 成都 610041)

垂体催乳素细胞腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤,也是临床常见的内分泌疾病之一,是导致高催乳素血症的重要原因[1]。男性催乳素细胞腺瘤患者通常表现出典型的高催乳素血症症状,包括性功能障碍和不育[2]。除此之外,催乳素细胞腺瘤也可以引起局部占位效应,导致视野缺损和头痛[1]。流行病学研究显示,18～50岁之间,男性与女性催乳素细胞腺瘤患者的比率约为1∶10,而50岁之后男性和女性患催乳素细胞腺瘤比率相似[3-4]。男性确诊时中位年龄(47岁)明显高于女性(32岁)[4],可能与男性高催乳素血症的临床症状不如女性特异有关,女性可以通过月经不调,溢乳,不孕而被早期诊断出来,但男性性功能障碍则容易被忽略。通常男性催乳素细胞腺瘤患者瘤体较大,有一定侵袭性,少数巨大催乳素细胞腺瘤的男性患者在药物治疗阶段可能发生垂体腺瘤卒中[5]。因此男性催乳素细胞腺瘤的早期诊断和治疗存在一定的挑战性。该综述主要分析总结男性催乳素腺瘤的临床特点与最新诊疗进展。

1 男性催乳素细胞腺瘤的诊断和主要临床特点

男性催乳素细胞腺瘤的诊断主要依赖于性腺功能减退及瘤体压迫周围组织的临床表现,显著升高的血清催乳素水平,鞍区影像学上的垂体占位性病变,并排除其他垂体疾病以及引起催乳素水平升高的原因[1]。

男性催乳素细胞腺瘤的瘤体往往体积大,就诊时常表现为催乳素大腺瘤(最大直径≥10 mm)和巨大腺瘤(直径>40 mm),有一定的侵袭性。高水平的催乳素水平抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌,从而降低促性腺激素和睾酮的分泌[1]。因此,男性催乳素细胞腺瘤患者主要临床表现为高催乳素血症引起的性腺功能减退,包括勃起功能障碍,性欲减退,乏力少精,男性乳房轻度发育, 甚至少数患者也可出现泌乳等;以及瘤体占位效应,包括头痛、视力下降和(或)视野缺损、海绵窦或其他结构受压/侵犯引起的神经功能障碍等[2]。除了最常见的性腺功能减退外,男性催乳素细胞腺瘤患者还可以出现其他垂体-靶腺功能低下的表现,依次是生长激素缺乏症、中枢性甲状腺功能减退症(垂体-甲状腺轴受累)和中枢性肾上腺皮质功能减退症(垂体-肾上腺轴受累)[6]。值得注意的是,研究报道有23%～42%的男性催乳素细胞腺瘤患者在治疗前睾酮水平正常或接近正常[7]。

与女性相比,男性催乳素细胞腺瘤的侵袭性更强,生长速度更快,确诊年龄偏大,且诊断时催乳素水平较高。因此,男性催乳素细胞腺瘤确诊时影像学上通常呈现为大腺瘤或巨大腺瘤。部分垂体催乳素细胞腺瘤如果出现囊变,一旦发生卒中,患者往往可能呈霹雳样头痛,典型的影像学改变为垂体核磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI)可呈现液平(如图1)。这种现象的可能解释为疾病早期症状缺乏特异性,男性常常会忽视性功能障碍的存在,直到出现严重的性腺功能低下或占位性病变或垂体功能低下问题才就医从而延迟诊断[2]。而老年男性患者催乳素细胞腺瘤的识别更具有挑战性,主要原因在于老年患者中高催乳素血症通常无明显症状,常见的年龄相关性眼部疾病(如白内障或黄斑变性)可能会掩盖视交叉压迫所致的视野缺损。此外,老年患者垂体功能减退的特征可能会被误认为是多种慢性病、多药治疗的副作用或正常衰老的后果[8]。因此高催乳素血症和性腺功能低下的老年患者只有在其催乳素细胞腺瘤经药物治疗临床改善后,才可能意识到自己的性腺功能低下[8]。

图1 巨大催乳素腺瘤男性患者鞍区增强核磁共振影像特点

2 男性催乳素细胞腺瘤的合并症和并发症

2.1 骨代谢异常 垂体激素在维持骨骼健康方面发挥着重要作用,其分泌过量或不足都可能引起骨结构及骨强度的改变[9]。催乳素细胞腺瘤患者的高催乳素血症或其他激素水平变化可能会降低骨密度并增加骨折风险。研究发现,55.6%的男性催乳素细胞腺瘤患者在一个或多个部位出现骨量减少或骨质疏松,且腰椎是受影响最严重的部位,其中29.6%有骨量减少,14.8%有骨质疏松,与高催乳素血症和性腺功能减退有关[10]。可见骨量减少或骨质疏松是催乳素细胞腺瘤的常见并发症,在老年男性患者中更应警惕。此外,一项横断面研究结果显示,无论睾酮水平如何,男性催乳素细胞腺瘤患者椎体骨折发生率(37.5%)明显高于年龄相当催乳素水平正常的对照组(7.8%)[11]。接受治疗的催乳素细胞腺瘤患者椎体骨折患病率低于未治疗的患者[12],但接受治疗的男性催乳素细胞腺瘤患者椎体骨折患病率仍高于同龄对照组[11]。因此有学者认为催乳素细胞腺瘤患者骨折风险增加与性腺功能减退无关。

2.2 贫血 垂体催乳素大腺瘤的男性患者中,轻度贫血很常见。回顾性队列研究发现在36例男性催乳素细胞大腺瘤患者诊断时几乎有83%的患者合并有血红蛋白低于参考范围,且与更大体积的垂体腺瘤有关[13]。横断面分析22例催乳素大腺瘤和4例催乳素微腺瘤患者则发现,34.6%患者合并贫血,且均为催乳素细胞大腺瘤[14]。众所周知,雄激素尤其是睾酮会刺激男性红细胞生成,青春期前男女血红蛋白水平相似,青春期后男性血红蛋白水平增加,与睾酮水平上升同步。睾酮导致成年男性和女性之间血红蛋白浓度相差12.2%。因此,性腺功能减退的男性经常会出现贫血。而性腺功能减退的男性催乳素细胞腺瘤患者在成功治疗后以及催乳素和睾酮正常化后贫血也会改善[13-14]。

2.3 糖脂代谢紊乱 据报道,高催乳素血症和性腺功能减退与代谢功能受损有关。高水平的催乳素已证明可以引起糖脂代谢紊乱,导致葡萄糖耐量异常和高胰岛素血症[15]。最近的一项研究发现,与健康男性相比,未治疗的男性催乳素细胞腺瘤患者体脂含量和低密度脂蛋白胆固醇水平显著升高,使用卡角麦林治疗后总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著降低,而在女性催乳素细胞腺瘤患者则未发现上述差异[16]。Auriemma等[15]在32例男性催乳素细胞腺瘤患者中发现有50%诊断为代谢综合征,59.5%患者合并肥胖,25%患者发现葡萄糖耐量受损。接受多巴胺受体激动剂(Dopamine receptor agonist,DA)治疗后可改善这部分患者的代谢参数,包括体重、腰围、身体质量指数(Body mass index,BMI)、血脂、血糖等,并降低代谢综合征患病率,而且适当的雄激素替代治疗可进一步改善伴有睾酮水平缺乏男性高催乳素血症患者的内脏肥胖和胰岛素抵抗[2,15]。

2.4 其他 在许多巨大催乳素细胞腺瘤患者中已有报道,大量的鞍外扩展可能导致各种独特的神经系统症状,包括颞部癫痫、可逆性痴呆、定向障碍、偏瘫、幻嗅觉、颅神经麻痹(III、IV、V、VI)伴有眼肌麻痹或梗阻性脑积水等[17]。其他可能伴随巨大催乳素细胞腺瘤的症状有脑脊液鼻漏、鼻塞、鼻衄、眼球突出等[18]。

3 男性催乳素腺瘤的病理特点

男性催乳素细胞腺瘤常是生长迅速的侵袭性肿瘤,会压迫邻近结构。尽管大多数催乳素细胞腺瘤呈稀疏颗粒状,但更具侵袭性和耐药性的致密颗粒性肿瘤主要见于男性[19]。2017年世界卫生组织对垂体瘤的分类反映了这些观察结果。

研究发现男性催乳素细胞腺瘤中有较高的Ki-67增值指数、有丝分裂计数、p53表达、细胞异型性、血管生成等增殖特征,与其更强的侵袭性行为有关[2, 20]。男性催乳素细胞腺瘤肿瘤分级高于女性,以中高级别肿瘤为主,这与其较差的预后有关[21]。关于催乳素细胞腺瘤瘤体中雌激素受体表达的性别差异目前尚有争议,但多项研究均表明雌激素受体α和一些生长因子(如碱性成纤维细胞生长因子,转化生长因子)在催乳素细胞腺瘤的发生发展中发挥着重要作用。雌激素受体的表达水平与肿瘤体积、增殖活性以及催乳素水平有着显著的相关性[22]。因此雌激素受体在瘤体中的表达水平可能是导致男性催乳素细胞腺瘤生物学特征不同的潜在因素之一。

最近Li等学者[23]在高达19.8%的催乳素细胞腺瘤中发现了剪接因子3B亚单位1(SF3B1)基因的热点突变,与无突变的患者相比,这些基因突变患者表现出更高的催乳素水平和更短的无进展生存时间。更有趣的是,这种突变在男性中比女性更常见(24.34%vs10.67%),提示SF3B1基因突变与预后不良显著相关。

4 男性催乳素细胞腺瘤的治疗

4.1 药物治疗 对于大部分催乳素细胞腺瘤患者,首选治疗方式仍然是以DA为代表的药物治疗。目前可用的DA包括溴隐亭、卡麦角林、诺果宁(喹高利特)。溴隐亭和卡麦角林对大多数男性催乳素细胞腺瘤患者在催乳素正常化和缩小肿瘤体积方面有效[17],而卡麦角林有着更出色的疗效和耐受性,是目前首选的治疗药物。一项纳入88例男性催乳素细胞腺瘤患者(其中15例微腺瘤,73例大腺瘤)的荟萃分析显示,DA分别使73.3%和65.2%的催乳素微腺瘤和大腺瘤患者的催乳素水平恢复正常,共约78.7%的患者肿瘤体积缩小;随访结束时,微腺瘤和大腺瘤中分别有53.3%和28.3%的患者经磁共振检查提示肿瘤消失,分别有73.3%和56.2%的患者血清睾酮水平恢复正常[5]。常见于男性的巨大催乳素细胞腺瘤往往侵袭性明显,但这些肿瘤大多是良性的,对DA的药物治疗反应也较好。研究发现约60%～68%的男性巨大催乳素细胞腺瘤患者经DA治疗后催乳素恢复正常,40%～67%的患者睾酮水平可恢复正常,75%～87%的患者肿瘤体积显著缩小,70%～90%的男性视野得到改善[24-26]。因此目前认为,无论肿瘤大小或神经系统和眼科损伤有多严重,建议在严格的临床和实验室监测下,以卡麦角林作为一线治疗,迅速改善神经-眼科的症状。值得注意的是,部分性耐药是常见的,逐渐增加DA剂量可能有助于催乳素水平正常化或缩小肿瘤大小。然而,使用高剂量DA卡麦角林的一个风险是心脏瓣膜病,其主要机制可能是DA通过刺激5-羟色胺受体,引起成纤维细胞增生[27]。因此对于接受高剂量卡麦角林治疗的男性应考虑进行超声心动图随访。除了常见的恶心、呕吐、直立性低血压、头痛等副作用外,有临床研究发现部分男性催乳素细胞腺瘤患者使用DA治疗后会出现冲动控制障碍,表现为赌博成瘾,性欲亢进,强迫性进食,冲动购买等;而这些行为通常在停止治疗后2～3个月内消失[27-28]。

4.2 手术治疗 对于那些不耐受DA治疗或耐药的催乳素细胞腺瘤患者,以及自发性或DA诱发脑脊液漏的患者,经蝶窦手术是二线治疗方法[29]。男性催乳素细胞腺瘤患者手术治疗的成功率取决于肿瘤大小、侵袭性和催乳素水平。最新一项系统回顾和荟萃分析显示,38%的DA治疗失败后接受手术的催乳素细胞腺瘤患者得到缓解,而在联合多种治疗方式时,约62%的催乳素细胞腺瘤患者实现了缓解[30]。因此,尽管手术并不是催乳素细胞腺瘤的初始治疗选择,但它在药物治疗失败的催乳素细胞腺瘤治疗中起着重要作用。侵袭性巨催乳素细胞腺瘤常常局部浸润周围结构,通常不能完全切除,但减瘤手术可以缓解压迫症状,改善视野和减少过量催乳素分泌,缓解由高催乳素血症引起的全身症状[31]。此外,手术减瘤还可以加强药物和/或放射治疗的其他治疗效果,以较低的DA剂量实现肿瘤生化控制,降低DA长期剂量相关副作用的风险[29]。因此,尽管手术治疗的疗效非常有限,也没有前瞻性的临床对照报告,但立即缓解肿瘤压迫症状和减少DA副作用方面仍然是非常有价值的。目前指南推荐由经验丰富的垂体外科专家和眼科专家及内分泌专家进行多学科评估,对DA没有快速改善的严重神经-眼科损害(2周内),或对DA抵抗或不耐受,或不愿选择DA治疗的患者进行腺瘤切除。

4.3 放射治疗 目前最常用于垂体肿瘤的放射治疗是立体定向放射治疗,如伽玛刀、射波刀和质子束。放射治疗主要用于外科手术失败后仍有DA耐药肿瘤残留物的存在或肿瘤生长不受控制的患者。放疗目标主要是控制肿瘤生长,而催乳素分泌的正常化则是辅助目标,据报道只有三分之一的病例可以达到催乳素水平正常化[29,31]。一项多中心研究收集了289例催乳素细胞腺瘤患者接受立体定向放射治疗的长期结果,显示95%患者经治疗后在最后一次随访时(平均60～267个月)腺瘤生长得到控制(5%有肿瘤进展),3、5、8年的内分泌缓解率(不需要DAs治疗的情况下催乳素水平正常)分别为28%、41%和54%[32]。提示对于难治性或残余/复发性催乳素细胞腺瘤且不适合手术切除的患者,立体定向放射治疗有显著的治疗效果。放射治疗最常见的不良事件是新的垂体-靶腺激素缺乏,可通过激素替代治疗加以补充和纠正。在文献中,有25%的催乳素细胞腺瘤患者报道有新的垂体激素缺乏,另外,约3%的患者出现新的视觉并发症[32]。

4.4 联合治疗及其他潜在治疗选择 对于具有耐药性、侵袭性或对视力有威胁的肿瘤,以及对DA治疗产生严重不良反应的患者推荐手术、放射治疗联合持续的药物治疗在内的多模式方法。替莫唑胺是一种口服烷化剂,是DA、经蝶窦选择性腺瘤切除术和放疗无反应催乳素细胞腺瘤的第4线治疗,是临床上某些侵袭性、耐药性或恶性催乳素巨腺瘤的一种选择[17,31]。研究发现在一些耐药的催乳素细胞腺瘤中也有生长抑素受体的表达(主要是5型和2型),对于这些特定病例联合卡麦角林和奥曲肽/帕瑞肽治疗可能有助于肿瘤体积和催乳素水平的控制[33-34]。二甲双胍除了作为降糖药物外,近年来发现其有抗肿瘤作用。研究报道2例溴隐亭耐药的催乳素细胞腺瘤患者,联合溴隐亭和二甲双胍时,催乳素水平降低,肿瘤明显缩小[35]。另外,抗血管内皮生长因子治疗、靶向治疗和免疫治疗等潜在的治疗方法对于催乳素细胞腺瘤显示出一定的治疗前景,需要进一步研究来阐明难治性催乳素腺瘤的发病机制和确定最佳的治疗策略。

5 随访

目前推荐对于DA治疗反应良好者,一旦催乳素水平达到正常或接近正常水平,在第一年每3～6个月监测一次,然后每6～12个月监测一次催乳素水平是安全的。当MRI发现肿瘤体积缩小时,在每隔一年或更长时间检查一次MRI是安全的。如果催乳素水平维持正常,甚至可以不做垂体增强MRI,因为肿瘤在没有催乳素水平显著增加的情况下体积增加是极其罕见的。应重复进行视野检查,直到恢复正常或保持稳定[36]。对于服用卡麦角林的催乳素细胞腺瘤患者每年进行一次临床心血管检查,出现心脏杂音的患者,需完善心脏彩超检查。此外,以每周3 mg或更高剂量治疗5年的患者,50岁后仍使用卡麦角林治疗的患者也应进行心脏彩超的检查,但最佳重复频率仍有待确定[37]。

6 小结

男性催乳素细胞腺瘤通常是大的侵袭性肿瘤,与催乳素水平高和性腺功能减退有关。多数催乳素细胞腺瘤患者建议进行初级的药物治疗,长期DA治疗的效果良好,多数男性催乳素细胞腺瘤患者的催乳素水平能控制至正常范围或接近正常范围,睾酮水平也会恢复正常,伴有肿瘤明显缩小甚至消失。药物治疗对大多数男性是安全的,少数会出现轻微的头晕、恶心和行为改变等副作用。对于有受压症状的难治性催乳素细胞腺瘤患者,手术是必要的,以实现局部控制和减压重要结构。手术对肿瘤快速生长的男性催乳素细胞腺瘤患者而言是有益的,可以通过减压肿瘤的占位效应和/或减轻肿瘤负荷来提高辅助治疗的效果,但大多数难治性垂体腺瘤术后往往会再次生长或复发。如果手术不能控制肿瘤的生长,放疗是目前的下一个治疗选择。常用的立体定向放射治疗能很好地控制残留或复发的催乳素细胞腺瘤,但垂体功能低下是放射治疗中报道最多的晚期并发症。男性催乳素腺瘤往往需要复杂的多学科多模式治疗,包括内分泌科(根据分泌特性选择药物卡麦角林、帕瑞肽等)、神经外科(多次重复手术)、放射治疗科(立体定向放射治疗)等的联合治疗,甚至包括(烷化剂)替莫唑胺治疗。男性催乳素细胞腺瘤患者长期的随访也十分重要。