内镜下切除儿童Peutz-Jeghers 综合征巨大息肉效果及安全性分析

王凤革 石步云 黄志华 朱珍妮 伍代琴

湖北省妇幼保健院1.儿童消化内科，2.儿童重症监护病房（湖北武汉 430070）；3.华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系（湖北武汉 430030）

Peutz-Jeghers综合征（PJS），又称黑斑息肉综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传性综合征，以黏膜皮肤色素沉着、胃肠道多发错构瘤息肉和恶性肿瘤风险增加为特征。19 世纪末Conner 博士首次对这种疾病进行描述，之后20世纪20年代Peutz博士再次提出。以肠息肉和黏膜皮肤色素沉着的病变特点在1949年由Jeghers博士首次描述，Brewer等在1954年开始使用“Peutz-Jeghers综合征”这个名称。该疾病没有明显性别或种族差异，发病率估计在1∶200000至1∶50000之间[1]。PJS儿童期起病，对儿童的危害可能是因息肉导致肠套叠、肠梗阻等急腹症，需要急诊手术及反复开腹切除息肉造成短肠综合征等并发症。气囊辅助小肠镜的出现，实现了小肠的内镜下检查及治疗。近年来，也有文献报道PJS小肠巨大息肉的内镜下切除[2]，但是儿童PJS巨大息肉内镜下切除的报道较少。湖北省妇幼保健院自双气囊小肠镜（double-balloon enteroscopy，DBE）开展以来，诊治了11例PJS患儿，并对消化道息肉，包括直径＞3 cm 的巨大息肉进行了内镜下切除，现将其临床资料进行总结。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019 年1 月至2022 年8 月住院诊治的PJS 患儿的临床资料。纳入标准：①年龄3～14岁。②符合PJS临床诊断标准（满足下列任何1条即可临床诊断）[3,6]——≥2个经组织学证实的PJS型错构瘤性息肉；有PJS家族史（至少1个直系亲属患PJS），且检测到任意数量的PJS型息肉者；有PJS家族史（至少1个直系亲属患PJS），出现特征性皮肤黏膜色素沉着者；出现特征性皮肤黏膜色素沉着的同时，有任意数量的PJS型息肉者。对不满足上述诊断标准的可疑患者，检测STK 11基因以进一步明确诊断。排除标准：不符合PJS诊断标准，有内镜下检查、治疗禁忌证的PJS患儿。

本研究取得所有参与者知情同意，以及湖北省妇幼保健院伦理委员会批准（No.2022-IEC-075）。

1.2 方法

1.2.1 器械设备 胃镜采用GIF-600 W（日本FUJION 公司），结肠镜采用CF-600（日本FUJION公司），小肠镜采用EN-580 T（日本FUJION 公司），小肠镜外套管使用TS-13140（日本FUJION公司，外径13.2 mm）。其他器械包括一次性圈套器、高频电刀、活检钳、注射针、止血夹。

1.2.2 术前评估 所有患儿入院后进行常规检查，包括血常规、血生化、感染8 项、凝血功能等术前检查。采用腹部B 超或腹部CT 评估肠道息肉情况。经腹部B 超或CT 检查有小肠息肉者或既往明确有小肠息肉的患儿经全身麻醉后行DBE 检查，未发现小肠息肉则进行胃镜、结肠镜检查。所有小肠镜检查及手术患儿术前进行麻醉科、外科、重症监护室等多学科会诊。

1.2.3 术前准备 胃镜检查患儿术前禁食6～8 h。结肠镜及小肠镜检查者肠道清洁采用《中国儿童消化内镜诊疗相关肠道准备快速指南（2020）》[4]方法。术前1 天流质饮食，使用高剂量分次的聚乙二醇电解质散进行肠道准备，其具体方案为：分两次服用（检查前1 天下午6～8 点第1 次服用，检查当天术前4～6 h第2次服用），每次最多不超过50 mL/kg，每次服用时间＜1 h，总量不超过4 L，直至排出清水便，检查前半小时常规应用西甲硅油祛泡。

1.2.4 小肠镜检查程序 DBE 诊疗患儿均于手术室气管插管、全身麻醉下进行。根据B 超及CT 检查结果选择顺行性（经口）或逆行性（经肛）进镜。进镜程序根据按照《中国小肠镜临床应用指南》[5]操作前准备和规范化小肠镜操作要求实施手术。由于PJS患儿息肉多位于空肠，大多数患儿为经口进镜，进镜至目标息肉或不能继续进镜时使用止血夹标记后退镜，择期经肛DBE 检查。退镜过程中发现息肉则内镜下切除。

1.2.5 息肉切除方法 内镜下切除直径＞0.5 cm息肉，胃、结肠＜1 cm 息肉予圈套器冷切除；小肠中＜1 cm 息肉黏膜下注射去甲肾上腺素生理盐水后予圈套器冷切除；直径1～3 cm带蒂、亚蒂息肉予以黏膜下注射去甲肾上腺素生理盐水充分抬举后圈套后高频电刀切除；直径＞3 cm 的巨大广基息肉，采用黏膜下注射去甲肾上腺素生理盐水充分抬举后分块圈套后高频电刀切除，创面使用止血夹夹闭，观察有无穿孔或出血至少30 s。因PJS小肠息肉恶性程度小，仅对第1 次手术切除或直径较大、形态不规则的息肉送检。

1.2.6 术后处理 DBE术后禁食48～72 h，巨大息肉或切除息肉较多者，严格卧床72 h避免迟发性出血，予抗生素预防感染及止血处理。术后监测患儿体温、腹部、排便情况，必要时复查血常规、C反应蛋白、血尿淀粉酶及腹部立卧位平片等。

1.2.7 手术相关并发症和不良反应 记录术中、术后并发症，包括消化道出血、穿孔、肠套叠和急性胰腺炎等，及其他不良反应，包括咽痛、腹胀、呕吐等。

1.2.8 术后随访 对消化道有巨大息肉史及既往有肿瘤史的患儿随访1年，无巨大息肉患儿随访3年。记录随访期间息肉相关症状，有无肠梗阻、肠套叠等急腹症及有无外科手术史等。

1.3 统计学分析

采用SPSS 27.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，非正态分布的以中位数M（P25～P75）表示。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用Fisher精确概率法检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入13 例PJS 患儿，排除2 例为仅发现口唇黏膜色素沉着，无PJS 家族史，CT 检查未发现息肉，也未进行基因检测者。最终纳入分析11 例，患儿首次入院平均年龄（8.73±3.04）岁，范围3～12岁，男8例、女3例。8例有家族史（72.7%），因息肉行外科手术史4例（36.4%），其中1例患儿既往肠套叠外科手术治疗，1 例患儿2 岁时患肝母细胞瘤，所有患者均有口唇、指、趾端黑斑（100%）。见表1。

表1 PJs患儿诊断依据、家族史、既往史

2.2 患儿手术时机、小肠镜进镜途径及手术方式

3 例患儿出现4 次肠套叠，套叠均由息肉引起，禁食、肠道准备后急诊内镜手术。1例次为胃巨大息肉脱垂至十二指肠引起，2例次为位于空肠巨大息肉引起（图1）；1 例次为结肠息肉过大引起肠套叠，内镜下观察肠黏膜无明显缺血坏死，予以切除息肉后肠套叠解除。其他患儿均为择期手术。见表2。

表2 小肠镜进镜途径、伴随肠套叠及随访情况

图1 病例5 患儿两次肠套叠B 超表现

8 例患儿进行了DBE 检查（72.7%），进行小肠镜检查时平均年龄（10.6±1.5）岁，共计16次，经口11 次，经肛5 次，2 例患儿完成全消化道检查。见表2。

2.3 消化道息肉分布及病理

共发现息肉75 枚，小肠44 枚（58.7%），＞3 cm息肉共18 枚，小肠12 枚（66.7%），胃1 枚（5.5%），结肠5枚（27.8%）；小肠息肉予DBE切除（图2），胃、结肠息肉分别予胃镜、结肠镜下切除（图3），均未行外科手术。送检息肉标本15 枚，切除的息肉立刻放入10%甲醛溶液中固定，苏木精-伊红（HE）染色，13枚为典型PJS息肉（图4），1枚小肠PJS息肉伴局灶腺瘤样增生，1枚胃底腺息肉。见表3。

表3 息肉分布、术后并发症/不良反应及病理特点

图2 DBE 检查见巨大息肉，内镜下切除

图3 结肠镜下巨大息肉及内镜下切除

图4 PJ 息肉组织学表现（HE，×400）

2.4 术后并发症与不良反应

1 例次胃息肉患儿切除直径1 cm 息肉后出现少量迟发性出血，为止血夹脱落导致，再次夹闭，应用止血药物后出血停止。其他患儿均无消化道穿孔、肠套叠及急性胰腺炎等术后严重并发症。其他术后不良反应包括咽痛、腹胀、术后发热等：经口DBE患儿术后均有咽痛（100%），予以布地奈德雾化治疗后均可缓解；腹胀2例次；呕吐1例次，禁食6小时后消失；一过性发热1例次，C反应蛋白升高，腹部平片未见穿孔等，抗生素抗感染1天后体温正常。见表3。

内镜下巨大息肉切除后不良反应发生率为88.9%（8/9），其他息肉切除后不良反应发生率为60.0%（3/5），差异无统计学意义（P=0.505）。

2.5 随访

1例患儿首次就诊后失访，3年后因肿物脱出肛门复诊，予结肠巨大息肉切除，随访1 年，期间无不适；1例“肠套叠”急诊DBE手术后1年再次因“肠套叠”入院，急诊DBE 下切除息肉解除肠套叠，现随访中，无症状；6 例患儿随访1 年，期间无症状，CT 均未发现息肉，胃镜、结肠镜检查阴性；3例患儿随访3年，现随访中，均无症状。见表2。

3 讨论

PJS为常染色体显性遗传，由STK11基因的生殖系变异引起，我国PJS 患者中STK 11致病变异的阳性率为50.0%～90.0%，平均约为70.0%[6]，目前已鉴定出的STK 11基因致病变异类型约400种，也有高达6.0%～28.0%的患儿STK 11变异检测阴性，高达20.0%的PJS 综合征患者无家族史，这可能与患儿为首发变异，没有确定的基因位点或更罕见的镶嵌有关，但目前尚未发现其他的致病基因[7]。

PJS诊断基于临床特征（组织学证实为错构瘤性胃肠道息肉、黏膜皮肤色素沉着）、家族史和遗传分析，由于变异分析阴性的发生率较高，家族史和基因检测的诊断价值低于典型表型[8]。色素沉着是PJS的第一个常见的临床表现，通常发生在嘴唇和颊黏膜，在幼儿时期为扁平的、灰色或棕色的斑点，大小可达4 mm。其他部位如鼻孔、手指、手掌、脚底、肛周、生殖器和肠黏膜也可能出现，常于婴儿期出现，青春期趋于消退，但颊黏膜色素沉着可能会持续到成年，因此无色素沉着不能排除PJS。本研究中所有患儿均有明显的口唇黑斑（100%），最小在4 月龄出现，与之前的研究相同。PJS另一个特点为消化道息肉，64.0%的息肉发生在小肠，最常见于空肠，其次为回肠和十二指肠，53.0%位于结肠，49.0%位于胃，32.0%位于直肠，PJS息肉可以是扁平的、无柄或有蒂的[9]。肠外息肉比较少见，可见于胆囊、膀胱、肾盂、肺和鼻咽。错构瘤是最典型息肉的组织病理学类型，约占2/3。其他包括腺瘤、增生性、底腺、炎性和混合息肉[7]。本研究中小肠息肉占58.7%，胃25.3%，结肠16.0%，86.7%病理为错构瘤，6.7%为错构瘤息肉伴局灶腺瘤样增生，6.7%为胃底腺息肉，结肠及胃的息肉分布比例较既往报道少，可能与本研究病例较少有关。1例患儿为错构瘤息肉伴局灶腺瘤样增生，考虑有腺瘤向腺癌发展的可能，需监测该患儿的临床表现。

息肉出现在儿童或青春期早期，可引起息肉相关的消化道症状，如肠套叠或肠梗阻、直肠出血和贫血。有研究表明PJS患儿10岁时肠套叠的风险估计为44.0%，20 岁时肠套叠的风险约为50.0%[10]。与大多数儿童肠套叠多发于回盲区不同，PJS 相关的肠套叠多为回肠-回肠或空肠-空肠套叠，30.0%的PJS 病死率与肠套叠有关[1]。息肉≥15 mm 以及带蒂的息肉可导致反复肠套叠和梗阻。本研究有病例既往及治疗时发生肠套叠5 次，4 次发生于小肠，1次发生于结肠，均为直径较大的息肉引起，均在内镜下切除息肉后症状解除。有成人研究报道DBE 解除套叠的案例及经验分享[11-12]，但儿童方面研究不多，本研究DBE 下治疗肠套叠经验已由相关研究报道[13]。因为肠套叠及梗阻由息肉引起，内镜下息肉切除可以解除套叠及梗阻，但由于肠套叠可能导致肠缺血甚至坏死，在这种情况下，试图内镜复位可能导致肠穿孔和感染性休克。因此，术前要仔细评估肠黏膜血液灌注情况，如果缺血是可逆的，内镜下切除小肠息肉可以在短期和长期内减少剖腹手术的需要。无症状者可以在DBE 下切除，有症状者行急诊内镜切除息肉，同时准备好多学科会诊，肠壁明显缺血者需外科手术治疗。PJS另一个风险是患癌风险增加，有研究表明PJS 患者的患癌风险是正常者的18 倍，可能累及部位包括胃肠道、甲状腺、乳腺、生殖系统等，但PJS 患儿罹患癌症罕见。本研究中1 例患儿2 岁时便出现肝母细胞瘤，该患儿有黏膜色素沉着，基因检测为STK 11:exon 1缺失，在随访过程胃及结肠并未监测出较大息肉，基因与表型的关系也有相关报道[12]，但是目前的研究结果尚不明确，仍需进一步研究，而PJS患儿也需关注肿瘤的发生。

欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（ESPGHAN）推荐8 岁前对无症状的PJS 患者，通过胃镜、结肠镜和胶囊内镜进行胃肠道监测。其他监测方法包括CT 小肠成像（CTE）、核磁共振小肠成像（MRE）和腹部B 超，评估小肠息肉及是否出现肠套叠等并发症，但都与检查者的经验与资历有关。目前还没有循证医学依据说明PJS患儿的息肉在多大时应该切除，有建议切除小肠＞1.5 cm 的息肉[14]。既往儿童小肠大息肉切除大多需要外科手术，或联合术中小肠镜清扫切除小肠息肉，但因患有PJS的患儿有接受多次剖腹手术的风险，导致术后并发症甚至死亡率显著增加，切除所有发现的息肉可显著降低剖腹手术的发生率，因此，定期监测及内镜下小肠内息肉切除可以避免肠切除术及多次剖腹手术。DBE在儿童中的应用及小肠镜治疗PJS的有效性及安全性已经有相关研究报道[15-18]。但因为儿童小肠的肠腔较窄，肠壁较薄，腹腔空间相对较小，在小肠镜检查时更容易产生尖锐的角度，且儿童患者围手术期依从性较差，可能增加并发症的发生，小肠镜下切除巨大息肉的报道较少。由于年龄较小的患儿小息肉也可能导致肠套叠，且息肉反复生长，也有研究表明息肉生长速度与年龄密切相关，青春期息肉生长速度快，更容易并发肠套叠、肠梗阻而需要接受开腹手术[19]，因此本研究采用的策略是切除小肠内直径＞0.5cm的息肉，如果小肠息肉较多，在退镜过程中优先切除引起症状的息肉及直径＞2 cm 的息肉，分期切除其余息肉。

本研究认为直径较小（＜1 cm）的胃肠息肉可予直接圈套器冷切除，但因儿童小肠壁较薄，且小肠位于消化道深部，小肠手术操作困难，为减少出血及穿孔风险，对直径＜1 cm 的息肉也给予黏膜下去甲肾上腺素生理盐水充分注射后冷切除；较大息肉（1～3 cm）在充分的黏膜下注射后予高频电刀切除；直径＞3 cm 的巨大息肉黏膜下注射后予分块切除；这与《中国小肠镜诊治Peutz-Jeghers综合征的专家共识意见（2022年）》[6]一致。切除过程中确定良好的视野，黏膜下注射可以减少带蒂息肉出血及宽基息肉穿孔的风险，带蒂息肉的切除尽量靠近息肉侧，大的宽基息肉分块切除，可改善视野。选择合适大小的圈套器，圈套后检查其自由度，避免切除周围的组织和肌肉层，避免圈套器接触对面的肠壁，避免收地过快过紧，以电凝电切混合模式缓慢切除，切除后仔细观察切除创面，及时处理活动性出血，封闭创面。也可以使用透明帽使内镜前端与黏膜保持一定的距离，保证足够的视野[16]。对于粗蒂的较大息肉可以在切除前夹闭大息肉的蒂减少出血风险[21]。相关研究表明，对于最大径＞5 cm 的巨大息肉可依据息肉位置和术中情况选择分片甚至分期切除[2]。本研究中所有患儿并未出现严重的并发症，1例患儿出现迟发性少量出血，为所有息肉切除后的常见并发症。不良反应均与小肠镜检查及治疗相关，因DBE反复刺激咽部可能导致咽痛（100%），但均为一过性，部分因外套管刺激肠壁及术中充气，可能导致腹胀，CO2的应用可减少腹胀的发生及减轻其程度。6.3%的患儿出现呕吐和一过性发热，均与DBE 检查及治疗相关，且很快缓解。因此本研究认为内镜下尤其是DBE 下切除小肠巨大息肉，包括短时间内息肉引起的肠套叠是有效及安全的，可减少PJS 患儿短期及长期实施外科手术的可能性，但必须要求有经验的医师操作。

本研究仍有很多不足之处，首先由于病例较少，研究结果可能产生偏倚。其次只有2 例患儿进行了基因检测，研究资料相对不全，对PJS患儿的临床诊治及内镜下治疗仍需总结经验及进一步研究。

综上，PJS患儿的主要风险是消化道内持续出现的息肉可能引起肠套叠、肠梗阻等严重并发症。因此对PJS患儿的筛查和监测十分重要，及时发现和清除息肉对患儿的预后及生活质量有重大影响。通过DBE可完善全消化道检查，有效清除小肠内的息肉，并解除不可逆肠黏膜缺血前的肠套叠症状。PJS患儿患癌虽罕见，但也应动态监测胃肠道外肿瘤的风险。因为发病率低，目前的筛查和监测指南主要基于专家意见，而不是基于循证医学依据，因此对PJS患儿应制定个体化的随访策略，将儿童患者安全转介至成人应是治疗患儿PJS的目标。