补阳还五汤治疗缺血性中风研究新进展

李昆,Al-Sanabani Hani,游蓉丽,陈强,周衍,王伟,李安平

中风是中国第一大死亡原因,也是世界第二大死亡原因,每年有超过200万新发中风患者,中风是中国致残率最高的疾病[1]。根据中风的病因和病理其被分为2大类,包括缺血性和出血性,其中72%～87%患者为缺血性中风[2]。近年来,世界上关于天然药物的临床试验越来越多,为研发新临床药物提供了先导化合物。一项分析研究显示,美国食品和药物管理局于1981—2014年期间批准的新药中34%是天然产物或天然产物的直接衍生物,包括他汀类药物、微管蛋白结合抗癌药物和免疫抑制剂[3]。中医发展了几千年,在治疗疾病方面积累了丰富经验,也拥有独特治疗方法。目前补充和替代医学(CAM)治疗方式在全世界越来越受欢迎,国家健康统计报告(NHSR)数据表明接受采访的美国患者中有40%使用了CAM[4]。随着CAM的发展,中西医结合治疗更具科学性,也更容易被全球认可,同时可缓解患者痛苦,因此本研究针对补阳还五汤治疗缺血性中风的作用机制及临床疗效研究进展进行综述。

1 西医概念的中风

中风在西医上被称为脑卒中,指由血管原因引起的急性中枢神经系统局灶性损伤导致神经功能缺陷[5]。缺血性中风主要是由位于颅外动脉的易损斑块破裂而形成血栓阻塞大脑动脉或因心脏血栓形成引起。多项研究表明炎性反应和氧化应激在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中起着关键作用[6-7]。缺血性中风临床治疗重点为急性期患者发病后开展急救、血管内取栓、溶栓、抗血小板等治疗,若病症是由易损斑块破裂导致的,则使用降脂药,但西医治疗不能大幅度改善缺血性脑中风患者所致的神经功能缺损。

2 中医概念的中风

根据中医基础理论,中风可根据不同临床表现分为不同证型,1988年中医脑血管病辨证量表中将其病理因素概括为气虚证、血瘀证、阴虚阳亢证、风证、痰证、火热证等[8]。具体如下。

2.1 气虚证 根据中医基础理论,气虚证是一种虚弱证候,临床表现为精神疲劳,气虚言语懒,声音低气弱,自发性出汗,是中医最重要的证候之一,其主要病机是正气不足,导致气的基本功能降低、温热,或内脏功能活动减退[9]。气虚证的发生主要是由于疲劳或心理损伤,长期气虚导致身体能量不足引起血液停滞,最终导致中风。根据世界中医药学会联合发布的2017年国民体质识别报告中提到,气虚者更易出现亚健康状态,并将其视为亚健康人群[10]。因此气虚型中风的治疗应以补气为主。

2.2 血瘀证 通常血瘀证与气虚证共存,或表现为气虚证治疗不善的结果。血瘀指血液在体内滞留或凝结,包括从血管流出的血液凝结,或由于血液循环受阻而滞留在血管内,是由于气虚、外伤、阴寒等原因所致。气虚会使血液运行受阻而瘀滞,导致血液瘀结形成瘀血,瘀血阻滞脉络,气血逆乱,直冲犯脑,导致血瘀脑脉或血溢脉外,发生中风[11]。因此血瘀型中风的治疗应以活血化瘀通络为主。

2.3 痰证 痰证是更为复杂的中医证候,根据中医历史文献记载,主要是由痰引起的,正如丹溪所述“湿生痰,痰生热,热生风也”[12]。其治疗类似于西医的炎症(如寒痰),更类似于动脉粥样硬化等疾病,治疗以化痰为主。

2.4 其他 目前中医对缺血性中风的治疗主要以补气化痰、活血化瘀为主。养阴补虚法治疗缺血性中风临床应用并不多见,同时对缺血性中风的风证和热证的综述较少,其治疗尚不清楚。

中医理念中用补气药治气虚,活血药治血瘀,化痰药治痰证,养阴药治阴虚,散风药治风证,散热药治热证,研究发现凡中风病均可选用补阳还五汤,具有补气活血、化瘀通络等功效,在临床上治疗缺血性中风具有较好疗效[13]。

3 补阳还五汤的演变

补阳还五汤最早见于清朝王清仁医师《医林改错》[14]一书中,补阳还五汤由黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁等七种天然物质组成。芪蛭通络胶囊目前是补阳还五汤最成功的代表,最近研究结果证明,芪蛭通络胶囊有较好的临床疗效,是基于补阳还五汤研发的,由26种天然材料组成[15]。芪蛭通络胶囊已获国家食品药品监督管理局批准用于缺血性中风恢复期治疗,采用超高效液相色谱—混合四极杆—轨道阱质谱鉴定其化学成分[16]。结果发现芪蛭通络胶囊共鉴定出119个化合物,包括黄酮类22个、皂苷类12个、丹酚酸类10个、丁基苯酞类5个、蒽醌类4个、单萜苷类4个、咖啡酰基奎尼酸类2个、香豆素类2个、生物碱类2个、二苯乙烯类1个及其他草本常见成分,如氨基酸和有机酸。芪蛭通络胶囊由4部分组成,君药是药物起效主要部分,是主要功效药;臣药增强君药功效;佐药为辅助药物;使药在于满足多角色的需求。芪蛭通络胶囊的君药是黄芪和水蛭,黄芪是中药中最重要的补气药之一,可补益气血,气旺则血行,血行经脉则通;水蛭活血逐瘀,善破瘀通经络,在中医理论中强活血药用于治疗血瘀证。臣药中人参、麦冬、五味子、何首乌、当归等亦为补气之药,可增强黄芪补气之功。川芎、土鳖虫是活血化瘀药,善行血中之滞,增强水蛭化滞通脉之功。佐药中赤芍、毛冬青药性寒凉,既可助推气血运行,又可减缓君臣药的烈性;丹参、郁金、红花、鸡血藤、姜黄、泽兰药性平和,调畅气血,与诸药配伍,具有活血而不伤气的特点;全蝎、地龙、僵蚕、天麻祛风通络、熄风止痉,可通利血脉关节闭阻之证;胆南星和猪牙皂化痰开窍,消肿散结,可散气结瘀肿,冰片开窍,三药相伍,可化瘀泄浊。使药羌活、肉桂可使引方中诸药直达病所。目前芪蛭通络胶囊被称为“补气活血药”,仍需更多研究来验证其真正功效和作用机制。

4 芪蛭通络胶囊治疗缺血性中风的临床疗效

芪蛭通络胶囊主要有补气、活血两种功效,与其他补气活血药相比,含化痰药多,这可能使其疗效优于其他补气活血药。近年来,国内对2种补阳还五汤的加减药物进行了比较研究[15]。该研究纳入622例缺血性中风患者,比较芪蛭通络胶囊和脑心通治疗缺血性中风的疗效,并纳入安慰剂组作为对照组,在中国卒中治疗指南基础上,中风后15～28 d开始用药,随访12周,主要终点为Fugl-Meyer运动评分(FMMS)的变化,结果显示芪蛭通络胶囊在上下肢运动功能改善方面有显著差异,显著改善次要终点语言能力。同时发现芪蛭通络胶囊对60岁以上的老年患者更有利。根据中医理论,老年人的“气”随年龄增长而下降,“气”逐渐变弱,导致经络更易受到梗阻。肥胖患者(BMI>24 kg/m2)和高胆固醇患者也比正常患者有更多获益。另外研究结果表明,早期缺血性中风患者使用芪蛭通络胶囊(≤20 d)获益更大,因此建议缺血性中风后应尽早使用芪蛭通络胶囊。

5 显著功效下的潜在机制

已有临床试验证明芪蛭通络胶囊的功效,包括抗氧化作用、抗炎作用、神经保护作用和内皮生长作用。脑缺血再灌注损伤大鼠模型的研究表明,与对照组相比,芪蛭通络胶囊组大鼠神经功能评分、脑梗死面积、脑组织中一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)、乳酸盐脱氢酶(LDH)、白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量明显减少,脑组织中超氧化歧化酶(SOD)含量显著升高,该实验结果证明芪蛭通络胶囊具有较强的抗氧化和抗炎作用,同时可抑制神经毒性,增强脑保护作用[17]。芪蛭通络胶囊治疗缺血性中风的临床研究结果与体内实验相吻合。

为检验芪蛭通络胶囊是否优于原方,比较补阳还五汤原方与芪蛭通络胶囊,发现芪蛭通络胶囊组神经功能缺损评分(NDS)明显降低,芪蛭通络胶囊联合补阳还五汤治疗比单用补阳还五汤治疗更显著改善NIHSS和Barthel指数,说明芪蛭通络胶囊对中风患者更有效。为更好地解释芪蛭通络胶囊作用机制,芪蛭通络胶囊君药相关研究总结如下。

5.1 黄芪 黄芪含有多种成分,如毛蕊异黄酮、皂苷、多糖及其他一些异黄酮和黄芪甲苷[18-19]。体内实验研究表明,黄芪中提取的异黄酮可减轻损伤/再灌注损伤,毛蕊异黄酮通过减少梗死体积和改善神经功能发挥神经保护作用,这些研究结果证实了黄芪的神经保护作用[20-22]。体外实验研究表明,毛蕊异黄酮对PC12神经元细胞具有保护作用,能有效抑制L-谷氨酸或黄嘌呤(XA)/黄嘌呤氧化酶(XO)诱导的神经损伤。其他研究表明异黄酮可诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)血管生成[23-25]。Gu等[26]研究发现异黄酮可通过激活ERPI3K-Akt通路协同缓解脑缺血—再灌注损伤。大鼠实验表明,毛蕊异黄酮可降低细胞外Ca2+内流,发挥血管舒张作用[27]。

氧化应激引起组织氧化损伤,与慢性疾病、神经退行性疾病等多种疾病有关[28]。毛蕊异黄酮具有较强抗氧化作用,从分子上看,毛蕊异黄酮的a环上有一个7-羟基,B环上有一个30-羟基,毛蕊异黄酮降低活性氧簇(ROS)、MDA和蛋白羰基水平,并上调自由基清除作用,表现为SOD、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)水平升高[29]。毛蕊异黄酮还能降低膜的脂质流动性,阻碍自由基扩散,稳定膜结构,提高膜完整性,减少细胞氧化损伤[30]。4-羟基-2-壬烯醛(4-HNE)是脂质过氧化的生物标志物,体内研究发现毛蕊异黄酮可抑制4-HNE的表达[31]。这些研究表明,黄芪的神经保护作用主要是由于其抗氧化作用,也支持黄芪作为治疗缺血性中风的有益药物。

黄芪具有多种抗炎作用,可缓解晚期糖基化终末产物(AGEs)引起的局部炎性反应,通过下调AGEs诱导的受体(RAGE)和促炎细胞因子的过度表达,显著减缓血管炎的发展[32]。黄芪显著降低人类THP-1巨噬细胞系的促炎因子和趋化因子(TNF-α、IL-6和MCP-1)[33-34]。香港的临床研究表明,含黄芪的草药挽救了85%因慢性糖尿病溃疡而被西医定为需做截肢手术的患者[35]。

5.2 水蛭 研究显示,水蛭具有抗凝、抗血栓形成、抗血小板、改善血液流变学等药理作用,抗炎、抗动脉粥样硬化及对脑缺血再灌注损伤有保护作用[36]。在水蛭的作用机制研究中,抗凝和抗血栓形成方面的研究最为广泛。影响水蛭药效的因素很多,如提取方法、种类、生境、采收时间、干燥过程等。钟苗等[37]通过实验发现随之炮制品能延长活化部分凝血酶原时间(APTT)和凝血酶时间(TT),说明水蛭通过干扰内源性凝血途径,抑制内源性凝血因子活性。水蛭水溶性提取物显著激活HUVECs的组织因子通路抑制剂,抑制凝血酶诱导的组织因子过度表达[38]。

中医对活血化瘀药物如水蛭等疗效的研究,通常采用血液黏度、血液流变学等血液流变学生物标志物,水蛭免加热提取物延长小鼠出血时间(BT)和凝血时间(CT),延长模型大鼠的凝血酶原时间(PT)和APTT,降低大鼠凝血因子Ⅱ活性和血小板聚集[39]。水蛭乙醇提取物对大鼠血栓形成有明显抑制作用[40]。在急性血液停滞大鼠模型中,水蛭能显著改善血液流变学参数[41-42]。水蛭还具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用,有助于缺血性卒中的治疗。对小鼠的研究表明,水蛭降低了腹腔毛细血管通透性,减轻了巴豆油引起的小鼠耳部水肿[43]。水蛭还显著减少了ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块面积,主要是由于减少了单核细胞对动脉壁的进入侵袭[44]。对ApoE-/-小鼠的研究表明,水蛭可能参与了动脉粥样硬化病变中炎性因子的减少和平滑肌细胞增殖的抑制及在兔的研究能改善血管内皮功能障碍[45]。

缺血性中风后预防脑缺血再灌注损伤是临床的重要需求,水蛭通过减少细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和血小板源性生长因子(PDGF)等炎性因子的产生来保护脑缺血再灌注损伤[46]。在大脑中动脉缺血再灌注大鼠模型中,水蛭水煎剂和乙醇沉淀通过降低脑细胞凋亡率和调控Bcl-2和Bax蛋白显著降低脑细胞凋亡[47-48]。

以上论证了芪蛭通络胶囊在卒中后神经功能恢复方面疗效的机制,芪蛭通络胶囊中臣药的主要成分之一是人参,人参在中医中是最强的补气药之一。此外,芪蛭通络胶囊相对补阳还五汤还增添了多种化痰药,可能使其优于其他补阳还五汤的代表药。

6 总 结

中医有许多独特的治疗方法,如物理治疗(针灸)、药物治疗(补阳还五汤),中西医结合是一个有发展前景的科研方向。芪蛭通络胶囊对缺血性中风患者治疗效果优于原补阳还五汤和脑心通,本综述解释了芪蛭通络胶囊的部分作用机制,但要证明该药物的有益疗效和真正作用机制,还需做更进一步研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。