中药材及饮片质量等级标准研究思路和方法△

陈佳，程显隆，李明华，郭晓晗，荆文光，魏锋，马双成

中国食品药品检定研究院，北京 102629

中药材是中药的重要组成部分，也是中药产业传承创新发展的基础。2019 年10 月中共中央、国务院印发的《关于促进中医药传承创新发展的意见》指出，应大力推动中药质量提升和产业高质量发展，加强中药材质量控制，促进中药饮片和中成药质量提升[1]。中药质量评价作为中药质量控制的主要研究内容，是中药质量安全监管的有力手段。长期以来，中药质量控制以国家药品标准为依据，大多数中药材的质量仅能满足标准的基本要求，但质量优劣还难以区分，即真伪可辨、优劣难分。这导致中药材质量良莠不齐，市场公平受到阻碍。中药材的质量优劣差异客观存在，对其进行等级划分是反映中药材质量优劣的主要方式。传统上依据历代实践经验，采用中药材商品规格等级对中药材质量进行等级划分。随着时代变迁和产业发展，传统中药材商品规格等级划分与当前中药材质量的关联性不强，真正反映其内在质量的评价指标及指标间的关系、权重未能体现。因此，积极开展中药质量等级评价研究、构建中药质量等级标准体系具有十分迫切的现实意义。

1 中药材质量评价现状

1.1 质量概况和主要问题

中药材作为中药产业的源头，其质量是确保中医临床安全有效的关键。为加强对中药材及饮片的监管，近年来国家药品监督管理局组织中国食品药品检定研究院、全国部分省市药品检测检验机构开展中药饮片专项抽检及中药材质量监测工作。2013—2021年全国中药材及饮片总体合格率分别为64%、68%、75%、77%、84%、88%、91%、96%、97%，呈现出逐年提升、稳步向好的发展趋势[2]，说明中药材及饮片质量监管工作已得到全行业的高度重视，中药材及饮片的质量有了较大提升。然而，尽管总体合格率逐渐上升，但中药材及饮片的质量仍然存在一些问题。经探索性研究发现，目前中药行业存在伪品冒充正品或掺伪、非药用部位等杂质过多、混淆品问题、非法染色、非法增重、硫黄熏蒸过度、贮藏不规范导致的虫蛀和霉变、种植养殖不规范导致的劣质、饮片炮制不规范等诸多质量问题[3]。

1.2 高质量发展面临的问题

传统中药材大多为野生资源，随着时代变迁，加之过度采挖和利用，导致野生药用资源日益枯竭。为满足市场需求，人工种植药材的技术不断发展，目前人工种植的药材已成为市场主流商品。随着人工种植药材产量的不断提升，质量问题日益凸显。中药材的前端属于农副产品，行业从业人员门槛较低，在种植过程中重产量轻质量、重指标轻过程的现象较为普遍。此外，中药材种植存在一些不遵循传统中药材生长共识的做法，诸如跨区引种、北药南移、海拔降低等[4]。因此，尽管全国中药材总体合格率逐渐提高，但实际上中药材整体质量重心呈下降趋势。中药材的质量是确保中医临床安全有效的关键，中药材整体质量的降低严重制约中药产业高质量发展。如何改变中药材整体质量重心下移的现状，是目前中药质量评价，特别是中药质量优劣评价研究面临的巨大挑战。

1.3 质量评价标准现状

我国中药材及饮片标准分为两部分，一部分是以《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）为代表的国家标准和部颁标准；另一部分是各省、自治区、直辖市颁布的药材标准和饮片炮制规范，这些标准为中药材真伪鉴别提供了判定依据。根据现行标准，中药质量只有符合规定和不符合规定两种结论。然而，对于大量符合现行标准的中药而言，其质量优劣却难以评价。中药材商品规格等级划分是传统中药材质量优劣评价的主要方式，是在长期历史发展中逐步形成的，主要体现为辨性论质、看货评级、分档议价[5]。1959 年原卫生部颁布了《三十八种药材商品规格标准》，1964 年原卫生部与商务部联合颁布了《五十四种中药材商品规格标准》，1984 年原卫生部与原国家医药管理局联合下达了《七十六种药材商品规格标准》，主要对药材性状指标划分等级[6]。当时中药材主要来自野生资源，几十年过去了，中药材生产、加工等都发生了巨大变化，原标准规定的各项指标已不再满足现实需求。2018 年中华中医药学会发布了225 种《中药材商品规格等级》团体标准，该标准对过往文献及原有规格等级标准进行了详细梳理，经产地和市场调查后，以外观性状作为主要指标对野生药材及栽培药材分别进行规格等级划分，其中一部分标准同时制订了道地规格[7]。2018 年中国中药协会发布了《西红花质量等级》团体标准，该标准区别于传统以外观性状为主要指标区分药材商品规格，提出以质量等级区分药材质量优劣[8]。

1.4 质量评价瓶颈

受到盲目引种、生产及采收加工过程不规范等人为因素影响，部分品种的人工种植药材外观性状已发生了较大改变，如防风从北方引种到南方等地后质量下降、麦冬及党参等过度使用生长调节剂、三七及半夏等栽培品性状变异较大等[4]。以外观性状指标为主的划分方式主观性较强、可追溯性较差，面对种植过程中各种影响中药材质量的人为因素往往未能明确真正的内在指标，特别是和质量相关性强的指标未确立。如何寻找真正与内在质量相关的质量评价指标，进而落地成为能够全面客观、切实可行地评价中药材质量优劣的等级标准，是目前中药质量优劣评价面临的难点和痛点。

2 中药材质量等级评价研究进展

2.1 质量等级标准研究思路

传统认为产地和规范生产是决定中药质量的关键因素。自古以来，中药材质量优劣是从中医临床长期实践经验中总结而来的，这些宝贵经验对传统中药材生产加工及市场流通起到重要的指导作用，亦被广大人民群众所认可。当前人工栽培药材已逐步取代野生药材成为市场上的主流商品，由于产地不适宜和生产不规范等因素导致人工栽培药材质量出现大幅下降，而现行质量标准只有底线，缺乏适宜的质量等级评判标准，这使得中药材质量良莠不齐、优劣难辨，亟须开展质量等级标准研究。在此背景下，中药材质量等级标准研究应当回归质量优劣评价的初心，遵循传统中医用药认知，基于中医传统质量观，并结合全过程生产规范性的现代质量观，以道地性和规范生产作为保障优质中药材的核心要素，开展关键质量控制指标寻找与中药材质量优劣综合评价新方法研究。

2.2 质量等级标准制定的关键

质量控制指标的确立是质量等级标准制定的重要研究内容，如何找寻科学合理且实用可行的质量控制指标是质量等级标准研究的难点。道地性是经过长期中医临床实践充分验证的关键质量属性之一，也是优质药材质量形成的核心因素。中药材大多是天然产物，其质量与生长环境密切相关。我国幅员辽阔，不同地区的生长环境差异较大，中药材客观上存在一定的质量差异。经过历代实践经验总结，前人找到了各种中药材所适宜的最佳自然环境，即道地产区。目前公认道地产区生产的中药材质量是最优质的，国家层面亦大力提倡道地药材种植，增加优质药材供给。中药材化学成分较为复杂，次生代谢产物通常是发挥药效的物质基础，生态环境对中药材次生代谢产物的形成具有重要影响[4]。因此，道地产区与非道地产区中药材化学成分存在一定差异，许多研究报道亦证实了这一点[9]。质量控制指标作为评价中药材质量优劣的重要依据，应当首先体现道地性，即哪些指标与道地产区密切相关，可以区分道地产区和非道地产区。

除了道地性，生产规范性也是确保中药材优质的必要条件。目前，人工栽培药材是市场的主流商品，其种植、采集加工、贮藏及流通等环节都离不开人为因素。道地产区药材如果缺乏规范的生产，其质量也会大受影响。因此，生产规范性是确保中药材优质的必要条件。近年来，在全国中药材及饮片监督检验、评价性抽检和专项抽检等工作中发现的各类质量问题，大多与种植加工环节规范性不够有关，亟须找寻与生产规范性密切相关的质量控制指标用于评价中药材质量优劣。

甘草Glycyrrhiza uralensisFisch.是我国常用大宗中药材品种，有着悠久的使用历史。本团队以甘草为例，对中药材质量等级标准研究新模式进行了初探，研究思路详见图1。以道地性和规范生产作为保障中药材优质的核心要素，基于甘草质量属性形成的关键因素（产区道地性、生长年限、采收季节等）寻找与质量相关性强的内在质量指标。传统甘草质量优劣评价多采用外观性状指标，优质甘草应“呈圆柱形，单枝顺直。表面红棕色、棕黄色或灰棕色，皮细紧，有纵纹，斩去头尾，口面整齐。质坚实、体重。断面黄白色，粉性足。味甜。无须根、无杂质、无虫蛀、无霉变”[10]。经过整理和分析，本团队对甘草直径、质地、颜色和长度等指标进行考察，确立了与甘草质量属性形成相关的外观性状质量指标。现代质量评价大多围绕甘草的物质基础开展相应的研究。甘草化学成分较为复杂，主要包括黄酮和三萜皂苷等类成分，另有少量香豆素及二苯乙烯等类成分[11]。本团队分别对甘草总体化学成分指标（如浸出物、总黄酮含量等）及单一化学成分指标进行考察，结合道地性、生长年限、采收季节等因素，进行了大样本量的数学统计和相关性研究，从而确立了与甘草质量属性形成相关的内在化学成分质量指标[12]。在上述传统性状特征的质量指标和基于内在化学成分的质量指标基础上，以甘草的现代药理和临床功效为基础，借助网络药理学对甘草潜在生物活性化学成分进行预测，并通过实验验证的方式确立了甘草药理活性相关的质量指标[13]。

图1 中药材质量等级标准研究思路

2.3 综合质量评价方法建立

外观性状评价是传统中药材质量优劣评价的方法，是通过感官方式评价中药材质量。该方法较为单一，评价指标主观性强、可追溯性较差。近年来，基于多学科融合的中药质量综合评价逐渐成为中药质量评价研究的新热点，许多处于学术前沿的研究思路被应用到中药质量评价之中。中药质量生物评价是以生物评价为核心的中药质量综合评价方法，是目前处于学术前沿的中药质量综合评价模式之一。其主体思想是不唯成分论质量，关联功效，以中药功效（生物活性检测）替代指标性化学成分，建立中药品质-功效-用法用量一体化的质量综合评价体系[14]。此外，将传统性状评价、主流化学评价及生物评价三者相结合开展中药质量综合评价研究也是目前最为前沿的评价模式之一。有研究提出了“经验-成分-活性-电子感官”的评价方式[15]，即以传统性状评价为核心，找寻反映传统性状鉴别特征的化学成分，同时结合现代生物效应评价方法综合评价中药饮片质量优劣；有研究提出了“性状-质量标志物-生物效应”的评价方式，建立数字化的质量评价方法，解析中药质量识别的要素，从而解决中药饮片质量评价缺乏整体性与专属性的关键问题[16]。这些中药质量综合评价新方法和新思路一部分从生物效应角度出发，找寻与药效相关性强的生物活性成分指标评价中药质量；另一部分基于传统经验鉴别，找寻与外观性状相关性强的化学成分指标评价中药质量。众所周知，中药材是天然产物，其生长环境和种植加工过程对质量的影响极大。业内公认，道地产区、规范生产的中药质量好。而上述研究思路对于影响中药质量属性形成的关键因素考虑略显不足。本团队在确立与质量属性形成相关的真正质量评价指标的基础上，开展以中药质量综合评价指数（TCM QCEI）为评价指标的中药材质量等级评价研究。甘草是多组分的中药，种植区域较广、生长年限较长、影响其质量属性形成的关键因素多，相关的质量评价指标也多，不同评价指标在质量优劣评价中所占的权重各不相同，如何将众多质量评价指标加以整合，确立关键评价指标及其相应的权重系数是TCM QCEI 研究的难点。化学计量学是一门通过统计学或数学方法将化学体系的测量值与体系的状态之间建立联系的学科[17]，通过化学计量学分析，可从实测数据中最大限度地找到有用的信息。本团队借助于化学计量学，一方面将质量属性相关质量指标和药理活性质量指标作为候选指标；另一方面以甘草质量属性形成的关键因素（产区道地性、生长年限、采收季节等）为评价依据，将甘草样本划分为不同质量等级。首先采用不同的化学计量学分析方法分别建立评价模型，通过比较分析结果，确立最佳分析方法，建立甘草质量等级评价模型，进一步找寻对模型贡献较大的指标及其相应的权重系数，即关键质量评价指标及其权重系数，最后将评价模型预测得分在一定数值范围内进行映射，即为TCM QCEI[18-21]。该研究将TCM QCEI 得分为86～100分的样品划分为特等品、70～85 分的样品划分为一等品、60～69分的样品划分为二等品。

2.4 质量等级标准验证

质量等级标准验证工作是质量等级评价十分重要的环节，质量等级划分是否合理、标准好不好用，都需要通过验证的方式加以判断。本团队建立了评价模型对甘草质量等级进行划分，模型的可靠性和分类的准确性尚待验证。数理模型验证的方式有很多类型，常见的模型验证为内部验证法，主要包括Hold Out 检验法和K折交叉验证法等。Hold Out 检验法将原始的样本集合按比例划分成训练集和验证集，这种验证方法中数据划分方式会对结果产生较大的直接影响。因此，为了消除随机性，目前常采用K折交叉验证法进行结果验证（1＜K＜10），K=10时结果相对更可靠[22-23]。本研究中采用K折交叉验证法（K=10）的方式对评价模型准确率进行验证，结果表明采用关键质量评价指标构建的甘草质量等级评价判别模型准确率达91.56%。

中药材的使用目的是防病治病，因此仅仅对中药质量等级评价模型的判定准确率进行检验是不够的。药效是金标准，生物评价与临床功效密切相关，通过生物效应对不同质量等级中药材的活性进行评价，可较为直观地进一步印证质量等级标准的合理性。不同中药材的功效不同，因此所选择的生物评价方法应有所不同。甘草的主要功效是补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛，笔者在网络药理学研究中发现，甘草主要活性化学成分所对应核心基因富集得到的信号通路中，炎症相关的信号通路较为显著，表明炎症调控与甘草主要功效有密切关联。因此，采用体外细胞模型，通过比较不同质量等级甘草抗炎作用的方式对不同质量等级甘草的药效进行初步验证。结果表明，经TCM QCEI 划分为特等品甘草的抗炎作用优于一等品，进一步佐证了甘草质量等级标准的合理性[24]。

3 促进中药产业高质量发展

3.1 规范种植是提升质量的根本

近20 多年来，国家大力推行规范化种植养殖，从前期种植、采收到后期产地初加工，每一步都离不开规范生产。质量源于生产，源头管理十分关键。建议大力发展《中药材生产质量管理规范》（GAP）种植，有序推进规模化、规范化生产，从育种育苗开始，对中药材生产每一个环节都建立相应的标准化操作要求，从根本上改变当前人工种植“散、乱、小”的局面。此外，应建立健全中药材全过程质量控制体系，确保中药材质量安全。

3.2 质量等级评价标准是引领高质量发展的关键

“标准决定质量，有什么样的标准就有什么样的质量，只有高标准才有高质量”[25]。中药质量标准是国家药品标准的重要组成部分。以《中国药典》为代表的中药质量法定检验标准是中药需要满足的基本标准，以符合性为主，难以评价中药质量优劣。中药作为天然产物，其质量优劣是客观存在的。当前，中药质量呈现整体合格率较高，但质量重心下移的趋势。从标准的角度看，主要是因为整个行业缺乏以质量和安全为核心的质量等级评价标准，导致行业内中药材质量优劣不分，合格即可，高质量动力不足，这严重阻碍中药产业的高质量发展。因此，开展构建中药质量等级标准体系对于促进中药传承创新、规范市场秩序、引导产业健康发展具有深远而重大的意义。

3.3 相关政策是高质量发展的保障

中药产业高质量发展离不开政策引领。中共中央、国务院印发《关于促进中医药传承创新发展的意见》，指出应大力推动中药质量提升和产业高质量发展，加强中药材质量控制，促进中药饮片和中成药质量提升[1]。《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标的建议》提出，“十四五”时期经济社会发展指导思想要以推动高质量发展为主题[26]。《中华人民共和国中医药法》第二十三条提出：“国家建立道地中药材评价体系，支持道地中药材品种选育，扶持道地中药材生产基地建设”，提倡道地药材种植[27]。农业农村部会同国家药品监督管理局、国家中医药管理局编制的《全国道地药材生产基地建设规划（2018—2025年）》提出“坚持标准引领、绿色发展”“加快发展道地药材，增加优质药材供给，促进中医药产业发展，利于更好地满足人民群众对健康生活的需要”[28]。国家医疗保障局、国家中医药管理局《关于医保支持中医药传承创新发展的指导意见》指出，应加强中医药服务价格管理，“公立医疗机构从正规渠道采购中药饮片，严格按照实际购进价格顺加不超25%销售”“公立医疗机构无法提供中药饮片实际采购票据的，可参照本地区社会药店购进价格作为监管依据。医疗机构炮制使用的中药饮片、配制的中药制剂实行自主定价”[29]，进一步促进中药优质优价形成机制。在相关政策的保障下，构建中药材质量等级标准，势必会对解决中药行业质量问题、提升产业发展水平产生深远的影响。