低血浆白蛋白对丙戊酸钠血药浓度的影响

董露露，蒋 艳，邹素兰，胡 楠，杨旭萍，凌 静（常州市第一人民医院药学部，江苏 常州 213000）

丙戊酸钠（valproic acid，VPA）是临床广泛使用的广谱抗癫痫药，对多种类型癫痫及相关并发症均有较好疗效[1-2]。研究表明VPA血药浓度与其临床疗效关系密切，将其浓度控制在有效范围可确保用药安全有效[3-4]。VPA 在体内的药动学过程较复杂，个体间血药浓度差异大，剂量与浓度呈非线性关系[5]，对其血药浓度实时监测可指导临床及时调整用药方案。由于VPA 血浆蛋白结合率较高，可达90%[6]，血浆蛋白尤其是白蛋白（Alb）含量降低可能影响其血浆蛋白结合率，导致VPA在体内的药动学过程改变进而影响药效。本研究主要通过分析低血浆Alb患者VPA血药浓度的监测情况，研究低血浆Alb对VPA浓度的影响，为指导临床低血浆Alb癫痫患者的合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018年1月-2022年3月收治的564例癫痫患者，通过电子病历系统收集其性别、年龄、血浆总蛋白、Alb、VPA初始稳态血药浓度、VPA日剂量、VPA剂型、合并用药、给药前后肝肾功能等信息。纳入标准：①临床资料完整的住院患者，符合2014 年国际抗癫痫联盟制定的癫痫相关诊断标准[7]；②使用VPA并进行血药浓度监测。排除标准：①肝肾功能异常患者，肝功能异常判断标准为丙氨酸转氨酶（ALT）至少高出正常范围上限值2 倍以上[8]，肾功能异常判断标准为血肌酐或尿素氮高出正常范围上限值2倍以上；②合并使用碳青霉烯类药物；③合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂。

1.2 仪器与试药

Viva-E全自动生化分析仪[西门子医学诊断产品（上海）有限公司]；KDC-16H 高速台式离心机（科大创新股份有限公司中佳分公司）。

VPA 检测试剂盒[西门子医学诊断产品（上海）有限公司，批号：K3，L1、L2、L3、L4，M1、M2、M3、M4，N1]。VPA质控品[西门子医学诊断产品（上海）有限公司，批号：27751、27752、27753] 。

1.3 分组与VPA血药浓度测定

将564 例患者按血浆Alb 含量分组，我院Alb 含量参考范围为：35～53 g·L-1，将血浆Alb 含量低于35 g·L-1的患者列为试验组[9]，≥35 g·L-1且不高于53 g·L-1为对照组，两组患者VPA均按10～30 mg·kg-1·d-1给药至少5 d。所有患者均遵医嘱服用VPA治疗并达稳态后，于晨起下一剂给药前30 min空腹采集静脉血2～3 mL，4000 r·min-1离心5 min，取上清液待测。按操作流程采用均相酶扩大免疫分析方法检测VPA 血药浓度。本研究只统计患者入院后VPA首次达稳态后的血药浓度。VPA目标参考治疗浓度范围为50～100 μg·mL-1[10]，浓度在此范围内为达标。

1.4 不良反应判定

本文分析的不良反应主要为肝功能异常，指患者使用VPA 前ALT 或天冬氨酸转氨酶（AST）正常，使用后ALT或AST升高超过正常参考值上限2倍以上，经降低VPA剂量或停药后，肝功能恢复正常。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0对数据进行统计学分析，分类变量以构成比（%）表示，组间比较采用卡方分析；正态分布的连续变量以均数±标准差表示，两组比较采用t检验，多组比较采用单因素方差分析；偏态分布的连续变量以中位数表示，比较采用Mann-Whitney U 检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

共纳入564 例患者的血药浓度监测结果，其中男性350 例，女性214 例，年龄（59.13±16.71）岁，VPA 日剂量（1 000.46±371.79） mg，VPA 血药浓度（71.84±29.34） μg·mL-1，两组患者年龄、性别、ALT、AST、肌酐、尿素氮及VPA给药剂型的差异无明显统计学意义（P＞ 0.05）。住院时间、血浆Alb 及总蛋白含量差异有统计学意义（P＜0.05），其中试验组患者住院时间中位值显著高于对照组，血浆Alb及总蛋白含量均显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较Tab 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 低血浆Alb对VPA浓度的影响

试验组VPA 平均血药浓度及剂量校正浓度均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者VPA 血药浓度在不同范围的分布差异有统计学意义（P＜0.05）；在低于50 μg·mL-1及高于100 μg·mL-1范围内，试验组VPA 平均血药浓度均显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者VPA浓度及浓度构成比的比较Tab 2 Comparison of VPA concentration and concentration composition ratio between the two groups

2.3 同一剂量下两组患者VPA血药浓度及血药浓度达标率的比较

选择VPA给药日剂量1000 mg的患者207例，比较同一剂量下两组患者VPA 血药浓度差异。试验组VPA平均血药浓度显著高于对照组（P＜0.05），在50～100 μg·mL-1及＞ 100 μg·mL-1范围内，试验组VPA平均血药浓度显著高于对照组（P＜0.05）。对照组VPA血药浓度达标率高于试验组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 同一剂量下两组患者VPA血药浓度及达标情况的比较Tab 3 Comparison of VPA concentrations and compliance between two groups of patients at the same dose

2.4 用药后肝功能异常发生情况

患者用药后至出院期间共发生VPA 相关肝功能异常76例，其中试验组44例（17.05%），对照组32例（10.46%），两组患者肝功能异常发生率差异有统计学意义（χ2= 5.225，P= 0.022）。

2.5 血浆蛋白含量对低血浆Alb 患者VPA 浓度的影响

将试验组按血浆Alb 含量分组，30 ≤ Alb＜35 g·L-1为轻度降低组，25 ≤ Alb＜30 g·L-1为中度降低组，Alb＜25 g·L-1为重度降低组，研究Alb含量对低蛋白组VPA 浓度及剂量校正浓度的影响，结果显示Alb中度及重度降低组患者VPA浓度及剂量校正浓度均显著高于轻度降低组（P＜0.05），见表4。

表4 血浆蛋白含量对低血浆Alb患者VPA血药浓度的影响Tab 4 Effects of albumin content on concentration of VPA in patients with low plasma albumin

3 讨论

临床上血清Alb降低常见于老年危重症患者，其含量下降可能影响某些疾病的预后，严重低蛋白血症也是死亡的重要原因之一[11]。有研究[12-13]显示低蛋白血症患者术后感染性并发症及心血管相关并发症的发生率显著升高。本研究虽未统计患者死亡率，但低血浆Alb癫痫患者的住院时间相较于正常患者明显延长，也可看出Alb含量的降低可能影响部分疾病的转归及预后，导致住院时间延长。对于Alb含量重度降低的危重症患者，要加强患者的营养支持治疗，及时纠正低Alb血症，提高治愈率。

药物从吸收进入人体后，部分与血浆蛋白呈可逆结合，另一部分游离型VPA发挥药理作用。理论上直接测定游离VPA 浓度可以更准确的评估体内药物水平，但鉴于目前技术水平及条件的限制，大部分医疗机构尚无法实现，而VPA血药浓度即血浆总浓度对评估体内药物水平也具有重要参考意义。本研究通过比较低血浆Alb 组及正常Alb 组患者VPA 浓度发现，前者VPA血药浓度显著高于后者，同一剂量下低Alb患者VPA 浓度约为Alb 含量正常患者的1.2 倍，此外本研究还发现血浆Alb含量对低血浆Alb患者VPA浓度有显著影响，Alb含量越低，VPA浓度越高，进一步证实了Alb含量与VPA浓度的相关性。临床实践中低Alb患者使用常规剂量VPA可能发生毒性反应，因此需适当降低给药剂量，同时配合血药浓度监测，确保VPA浓度在有效治疗范围内。

肝毒性是VPA 常见且较为严重的不良反应，其发生机制可能与VPA 及其体内代谢产物诱导的线粒体功能障碍有关[14-15]。本研究显示，低血浆Alb患者肝功能异常发生率显著高于Alb正常患者。由于Alb在肝脏合成，对体内代谢物质的运输及营养等方面具有重要作用，它本身也可以用于协助诊断某些肝脏疾病，Alb降低提示患者肝脏功能可能受损。低血浆Alb患者由于Alb含量降低，血浆蛋白结合率下降，导致患者体内游离VPA含量升高，更易发生药物毒性作用，在用药过程中需密切关注肝功能指标，一旦发生肝脏损伤应及时调整用药方案。

综上所述，低Alb 患者由于Alb 含量降低，影响VPA蛋白结合率进而影响其分布、代谢及排泄等药动学过程，若按常规剂量给药很可能发生毒性反应。提示临床对于低血浆Alb患者应密切关注其血药浓度监测结果，除了用药后的常规浓度监测外，同时还需结合血浆Alb及肝功能指标的监测，若发现肝功能异常应及时调整相关治疗或用药方案，必要时可考虑适当降低VPA剂量或更换药物，在确保疗效的同时降低毒副作用。除此之外，加强患者的营养支持治疗，及时改善低Alb状态也可一定程度上增强药效。下一步还需研究VPA在低血浆Alb癫痫患者中的群体药动学特征，以期为该类癫痫患者的临床精准用药提供更有价值的依据。